先导化合物结构优选策略-降低心脏hERG毒性四川抗菌素工业研究所药物化学曾其炀报告内容引言药物的心脏毒性机制解决办法总结4123hERG钾通道简介•hERG钾通道是由KCNH2基因编码的4个相同亚单位所构成的四聚体结构。•主要功能区是hERG钾通道的电压传感器;hERG钾通道的中心疏水孔道;hERG钾通道属于电压门控型离子通道。因QT间期延长而撤市的药物药物类别药物名称撤市年份钙通道阻滞剂普尼拉明1988利多氟嗪1989特罗地林1991抗组胺药特菲拉定1998阿司咪唑1999抗精神病药舍吲哚1998氟哌利多2001硫利达嗪2005喹诺酮类抗生素格帕沙星1999胃肠动力药西沙必利2000阿片类药物美沙酮2003右丙氧芬2010左醋美沙朵2001镇咳药氯丁替诺2007药物引起心脏毒性的原因•1正常的心电图•2阻断心脏的快速延迟整流电流(IKr),造成心脏动作电位时程中QT间期延长,进而诱发尖端扭转性室性心动过速(TdP),严重时可引起突然死亡。IKr由hERG基因编码的Kv11.1钾离子通道传导,在整个动作电位时起到了重要作用。药物心脏毒性的机制•1直接抑制hERG钾通道•2阻碍hERG钾通道蛋白转运•3抑制内质网上hERG钾通道蛋白的转运从而降低IKr,影响心肌动作电位复极化,进而诱发TdP,严重时造成突然死亡。临床上主要表现为心电图(ECG)上QT间期延长。解决办法药物的脂溶性和芳香性与hERG抑制活性密切相关。降低药物的脂溶性可以有效的降低药物的hERG抑制活性降低脂溶性引入吸电子基团(如引入F、磺酰基、杂原子、羰基、酰胺等);或将氨基替换为酰胺、磺酰胺等.降低碱性引入羟基或者酸性基团均能使药物的脂溶性和碱性降低引入氢键或生成负离子基团改变手性；甲基策略改变构象；增加分子刚性构象限制降低脂溶性FNNNNNNNH2ONRNNNNNNNNH2O11aNNOFNNHNOOXYZOFNNHNOO22a-2c引入F原子NCNNNHNOOONCNNNHNOOOF33a将哌啶替换为氨基酰胺F3CNNNCNF3CNNHNCNH2NO44a将氨基替换为酰胺BrNNHNMeO2CBrNNHNMeO2COBrNMeO2CNOCH3BrNMeO2CNOCH3O565a6a引入羟基生成负离子基团Compd.RMCHRIC50/μmol·L-1hERGIC50/μmol·L-17-0.0130.0027aH0.0210.127bOH0.0258.24ClHNONMeOMeOOMeClHNONOOMeR77a-7bCompd.NVDCCIC50/nmol·L-1hERGIC50/μmol·L-180.68.38a1.098NNHONNHOH88a将2-甲氧基取代的苯环替换成羟基取代的环己基片段引入酸性基团Compd.nXMCHR1IC50/μmol·L-1hERGIC50/μmol·L-1FI%RatDogCyno91O0.00050.038133709a1O0.040.3---9b0O0.009>5---9c0CH20.0006>5704029XNNHF3CnXNNHF3CnCOOH99a-9c改变手性Compd.FTIsIC50/nmol·L-1hERGIC50/μmol·L-1100.150.0810a3.64.711<10.1511a<19.1NOHNNNNCONOHNNNNCONOHNNNNCOONOHNNNNCOO1010a1111a引入亚甲基改变构象Compd.H3RK/nmol·L-1hERGIC50/μmol·L-1127712a4>30SOOOONOONSOO1212a增加分子刚性Compd.ReninpotencyIC50/nmol·L-1hERGIC50/μmol·L-113320513a524FFNHHONOOMeOOMeNHNOOMeOOMeOFF1313a总结解决办法：降低脂溶性、降低碱性、引入羟基、引入酸性片段和构象限制是降低药物对hERG钾通道抑制的5种常用的化学结构改造策略。展望：与药效团模型预测、同源模建和分子对接等策略联合使用。ThankYou!
