原料药中元素杂质的法规要求及控制方法张再奇元素杂质又称重金属，重金属原义指比重大于 5 的金属，元素杂质包括可能存在于原料、辅料或制剂中，来源于合成中催化剂残留、药品生产制备过程中引入或辅料中存在的、生产设备引入、或容器密闭系统引入。某些元素杂质不仅对药品的稳定性、保质期产生不利影响，还可能因为潜在的毒性引发药物副反应。因此欧盟、美国对杂质的控制越来越严格，对此项不断修订，中国在加入 ICH 后对此项检测应该也会向国际靠拢，因此了解法规对元素杂质的要求、建立有效的检测方法变得尤为重要。一、各国法规变更史（1）EMA、EP 关于元素杂质的修订EP 最新版为 9.0 版，其中保留了 2.4.8 金属测试方法 A-H；2.4.20 章节金属催化剂和金属试剂残留检测；5.20 金属催化剂或金属试剂残留。但在 9.3 增补版（2018年 1 月 1 日实施）中 5.20 项下规定，元素杂质限度遵循 ICH 要求。EMA 对元素杂质的修订如下表 1。表 1、EMA 对全属元素杂质指导原则的修订指南名称颁布时间Notefarguidelineonthe5pe-cificationlimitsforresidueofmetalcatalystsormetalr色白 gents2002.12.17Guideline-onthespecifcationlimitsfarresiduesofrr^talcatalystarmetalreagents200S.2.21Overviewofcommentsreceivedondraftguidelineonthespecifcationlimitsfarrejiduescfmetalcatalyst2009.5.26ICHguidelineQ3Donelementalimpurities:Step3ICHguidelineonelementalimpurities:Step42 血甬.2 才沧出匚厂（2）ICH 对元素杂质的修订历程ICH 于 2009 年 10 月批准了 Q3D，经多方讨论后，修订版本的 Q3Dstep4 于 2014年 12 月 16 日生效，其中列出了 24 种元素杂质的三种给药途径的 PDE 值，确定实施日期为：新上市许可为 2016 年 6 月生效，已上市品种为 2017 年 12 月生效。（3）USP 对元素杂质的修订历程FDA 规定在 2018 年 1 月 1 日之后，针对 USP 药典品种，提交新的 NDA、ANDA 应该符合 USPV232〉、<233>。针对非 USP 药典品种，申请人提交新的 NDA、ANDA时，应该遵循 Q3D。美国对元素杂质的规定与 ICH 规定在不同时期，内容不一致，但从 2017 年 12 月之后，USP 对元素种类和限量均与 ICH 保持一致。修订历程详见下表 2。表 2、USP 对元素杂质指导原则的修订USP 版本U5P 通则名称生效时间USP34<231>「'重至属限量检测"2O11.Q5.O1USP35 第二次増补版属限量...
