医学遗传学MedicalGenetics第三章基因突变的细胞分子生物学效应生命科学技术学院【目标要求】1．掌握遗传性酶病和分子病等基本概念；2．掌握基因突变导致蛋白质功能改变的机制；3．掌握基因突变引起性状改变的分子机制；4．熟悉常见先天性代谢病发病的分子机制和主要临床表现【教学内容】1.基因突变导致蛋白质功能改变2.基因突变引起性状改变的机制【重点难点】突变蛋白的细胞定位与病理生理发生部位，关于突变蛋白质分子病理学与相应疾病的临床表型之间的关系;酶缺陷通过引起代谢缺陷而使机体致病，基因突变引起非酶蛋白分子的缺陷，进而导致分子病的发生。前言第一节基因突变导致蛋白质功能异常第二节基因突变引起性状改变的分子生物学机制复习遗传学的三大基本定律前言细胞是机体正常生命活动的基本单位，也是机体疾病发生的病理生理基础。人类疾病的发生，正是在各种内外环境致病因素作用下，造成机体组织细胞内正常代谢机能紊乱，以至发生细胞病变的综合表现。生物因素、理化因素和遗传因素都可能通过各种途径影响到细胞内的成分，从而导致细胞代谢机能紊乱而致病。在以遗传因素作为病因的疾病中，基因突变改变了该基因所编码的多肽链的数量和质量，导致蛋白质的功能结构异常。而染色体畸变同样也是改变了相应基因所编码的多肽链的数量和质量，导致蛋白质的功能结构异常。而细胞生理活动的异常及机体遗传性状的改变，则是蛋白质功能结构异常的结果。因此，从疾病的发生来说，基因突变和染色体畸变所引发的分子细胞生物学效应是相同的，差别在于基因突变往往仅涉及一个或几个基因所编码的多肽链；而染色体畸变则影响到的几个、几十个甚至数千个基因所编码的多肽链。所以染色体畸变所引起的疾病常更严重；所涉及的机制也更复杂。本章原则性地介绍基因突变所引起的细胞及分子生物学效应。基因突变→蛋白或酶功能改变→细胞效应→性状改变从两大部分讲述第一节基因突变导致蛋白功能异常可表现在以下四个方面：①基因突变导致异常蛋白的生成；②基因突变导致蛋白质功能异常；③突变导致组织细胞蛋白表达类型的改变；④突变蛋白的分子细胞病理学效应与相应临床表型之间的关系。一、基因突变导致异常蛋白的生成(用五点来说明）原发性损害(primaryabnormalities)突变改变了蛋白质的一级结构继发性损害(secondaryabnormalities)突变干扰多肽链的合成过程突变蛋白的产生与疾病的关系突变涉及的步骤原发损害病例继发性损害病例核苷酸序列转录、RNA剪切地中海贫血、HPFH转录的调节急性间隙性卟啉症mRNA翻译地中海贫血翻译的调节急性间隙性卟啉症多肽多肽链折叠LDL受体突变2型翻译后修饰Ehlers-Danlos综合征三维空间构象亚单位聚合、细胞定位胶原形成缺陷亚单位聚合和亚细胞定位的调节Zellweger综合征、I细胞病生物学功能蛋白质降解Tay-Sachs病蛋白质降解的调节未知（一）基因突变影响功能蛋白质的正常生物合成(五点之一）1．通过原发性损害机制影响蛋白质的合成例如：β-珠蛋白生成障碍性贫血点突变导致转录受阻β-珠蛋白生成减少2．通过继发性损害机制影响蛋白质的合成其主要表现形式是突变改变了mRNA和蛋白质的合成速率。通常情况下，决定某种蛋白质合成速度和效率的并非编码该蛋白质的基因本身，而是对该基因的表达具有调节作用的顺式作用元件（cis-actingelement）和反式作用因子（trans-actingfactor）或其他相关因素。如果这些调节因子或因素发生改变，同样地能够影响这些蛋白质的正常功能。例如：急性间隙性卟啉症（acuteintermittentporphyria，AIP）缺乏胆色素原（Porphobilinogen，PBG）脱氨酶使细胞内δ-氨基γ-酮戊酸（δ-aminolevulincacid，ALA）、胆色素原不能转化为血红素，血红素含量下降；而血红素的下降则调节着ALA合成酶表达的增加,ALA和胆色素原更严重的积聚，导致疾病。由此可见，AIP虽然是由于ALA合成酶合成增加直接所致，但其根本原因却是PBG脱氨酶缺陷间接作用的结果。血红素的合成与急性卟啉症的发生急性间隙性卟啉症（青春期以后出现神经系统症状）急性间隙性卟啉症患者患有急性间隙性卟啉症...
