一些常用的吲哚环合成方法分享蔡栋材03/10/201710/21/20242Confidential简介NH1234567历史：1866年：AdolfvonBaeyer（1905年诺奖得主，曾为环状化合物命名法作出贡献，同时也是靛蓝的首位合成者）在研究靛蓝时用羟基吲哚（由靛蓝→靛红→羟基吲哚）经锌粉还原得到；1869年:AdolfvonBaeyer推测了吲哚的正确结构；1930年：由于在很多生物碱（如色氨酸、植物生长素等）中发现吲哚结构，吲哚成为医药领域的重要研究课题。（在此之前，吲哚类化合物一直被用来作为染料）基本化学性质：1.稳定能略低于萘，但高于苯；2.微弱的碱性：质子化的吲哚pKa=-2.43.极易被氧化（但环较稳定）4.碳环不易发生官能化反应5.C3位最容易发生亲电反应，其次是C2位6.N1位最易发生亲核反应NHHNOONHNHOOOOH10/21/20243Confidential可能的合成路线分析10/21/20244Confidential较有名的合成方法10/21/20245Confidential一、靛红还原吲哚合成法NHOONH反应条件：硼烷或LiAlH4作为还原剂室温或低温反应一般为THF为溶剂特点：只能合成C2和C3位上无取代基的吲哚；优点：原料靛红较易合成，成本低；反应路线简单直接缺点：杂质较多，难以纯化；收率不高；原料靛红合成过程废水量大；所用还原剂危险性大NHOHONHOHOHNHOHNHOHNHOHNHNH2HOOHClClClHO-NH2.HClHClNa2SO4++NHONOHH2SO4NHOOSandmeyer靛红合成法：10/21/20246Confidential二、Sugasawa吲哚合成法NH2SugasawaReactionNCl+NH2OClHNNaBH4NH2BCl3NBHHClClClNBHClNClNClClHAlCl3AlCl4-HAlCl4NBHClNClClNBNClHClClHNBNClHH2ONH2OClCl-HCl反应条件：BCl3（必须）+AlCl3/TiCl4/ZnCl2（其中一种）需加热并脱带走生成的HCl溶剂一般为二氯甲烷或二氯乙烷特点：只能合成C3位无取代的吲哚（N1位和C2为可以有取代）优点：可以由低级原料一步合成，产物易分离，虽有副产物，但在后处理时会被水带走缺点：产能低；废水量大；产率低；放大效应明显副产物NNH2Cl反应机理：10/21/20247ConfidentialSugasawa反应的注意事项NH2OClNNH2ClNH2Amidine21NCl+Sugasawa反应的关键点：1.反应体系对HCl的快速移除决定了产物和脒副产物的比例，但对原料转化无影响。快速移除的方法包括提高加热速率和增加蒸馏比（可用减压蒸馏或鼓氮的方式）；2.在快速移除HCl的条件下，目标产物生成的速率要快于副产物脒生成的速率；3.各原料的投料顺序对收率无影响。10/21/20248Confidential三、Fischer吲哚合成法反应条件：HCl,H2SO4,PPA,BF3/AcOH,ZnCl2,FeCl3,AlCl3,CoCl2,NiCl2,TsOH通常需加热特点：通常只适合于合成C2或C3位有取代基的吲哚优点：高底物容忍性；原料成本低廉缺点：当不对称酮参与反应时，区域选择性不佳（与酸、温度、溶剂相关）NHNH2ROR'AcidH2O+NHR'RNHNRR'NHNHR+H-HNHNHRR'+HNHNH2RR'R'NH2RNHR'NH2RNH2NR'NH2RHHNHR'RR'H-H+,-NH3反应机理：OOHO10/21/20249Confidential苯肼的合成NH2NaNO2NNXReductionNHNH2X+H2NNH2NHNH2Route1Route210/21/202410Confidential四、Bartoli吲哚合成法反应条件：至少3当量格式试剂（氯化镁或溴化镁均可）通常需要超低温特点：既可以合成C2，C3位有取代的吲哚，也可以合成无取代的吲哚；硝基邻位必须要有取代基优点：反应快速，一步到位缺点：原料较贵，溶剂一般为较贵的四氢呋喃，反应体系大，产能低，产生大量固废或废水；当苯环上有富电子时收率低下。反应机理：R1NO2R1NHR3R2XMgR2R3NOOBrMgNOOMgBrNOBrMgNOMgBrNMgBrONOMgBrNHOMgBrBrMgNMgBrOMgBrH3O-H2ONH10/21/202411Confidential苯环上的取代基对Bartoli反应的影响实验1实验2底物结构产物结构收率≈10%≈30%ONO2CNONO2CNONHONH10/21/202412Confidential五、Leimgruber–Batcho吲哚合成法NOOOONHNNOONRaney-NiNH2NH2.H2ONH反应条件：第一步一般需要加热；第二步可以采用水合肼还原或者催化加氢特点：产物比原料苯环上少掉一个甲基；只能合成C2、C3位无取代的吲哚优点：收率一般较高缺点：底物容忍性较差；底物一般较贵；合成C7有甲基的吲哚会有麻烦MeOMeONNMeOOMe+CH2NOOHCH2NOONO2HMeONMe2-MeOHNO2NMe2[H]reductionNH2NMe2NHNMe2NHNHNMe2HOMeNOMe反应机理：10/21/202413Confidential六、Larock吲哚合成法INHR1R3R2Pd(OAc)2BaseNR2R3R1PdⅡ(OAc)2L2Pd0L2Cl-L2PdCl-R1HNIR1HNPdIClLLR2R3R1HNIClLR2R3NPdR3R2LClLR1-HINR1R2R3L2PdCl-反应条件：底物一般为邻碘苯胺（N上有取代基为佳）；碱一般为碳酸钾或碳酸钠；配体一般为三苯基膦；卤源一般为氯化锂或TBAC特点：可以合成N1、C2、C3均取代或不取代的吲哚优点：一步到位,条件较温和缺点：底物和催化剂都昂贵反应机理：ThanksForYourAttention
