H1受体拮抗剂解析VIP免费

H1受体拮抗剂22005年世界变态反应组织(WAO)公布了对30个国家进行的过敏性疾病流行病学调查结果:在这些国家的12亿总人口中,22%(2亿5千万人)患有IgE介导的过敏性疾病。美国过敏性疾病的发病率约为20％～40％，已成为美国第六大慢性疾病。欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）在欧洲的发病率约为10％～20％英国1/3的人在一生的某个时期会发生过敏反应，1/5的人患有花粉症；1/5的学龄儿童受到哮喘的困扰；1/6的儿童得过与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹。在15年内，全球患过敏疾病的人数将占人口的1/2。世界卫生组织（WHO）把该类疾病列为“21世纪重点研究和预防的疾病”。3Commonallergens5NHNNH2NHNNH2COOH组胺酸脱羧酶Histamine释放组胺H1受体H3受体H2受体与不同受体结合组胺储存酞茂异喹×支气管和胃肠道平滑肌痉挛，毛细血管扩张，管璧通透性增加，腺体分泌增多导致红肿激活腺苷酸环化酶，产生环磷酸腺苷与钙离子激活胃璧细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶分布在中枢，参与血压、心率和体温的控制Histidine•与消化性溃疡的形成密切相关•严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难•导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感•参与变态反应6•分类：*抗组胺药*过敏介质释放抑制剂*皮质激素类药物*调节免疫类*其它类：白三烯拮抗剂，缓激肽拮抗剂*β2受体激动剂抗过敏药7组胺的结构•4（5）-（2-氨乙基）咪唑N1=Nτ，N3=Nπ，侧链N=Nα8“histaminemediatestheallergicsymptomsbybindingtosomereceptorofhistamineonthecell”9o抗组胺药副作用*心脏毒性（二代，如阿斯咪唑）：体重增加、转氨酶升高*嗜睡（一代）：癫痫、皮疹、过敏性休克、发音不清抗组胺药临床应用o以80年代为界限：*第一代嗜睡：氯苯那敏、赛庚啶、苯海拉明、异丙嗪*第二代长效、非镇静：阿斯咪唑（息斯敏）、氯雷他定、西替利嗪*第三代：咪唑斯汀（皿治林），具有独特的抗组胺和抗其他炎症介质的双重作用o与某些抗生素（如红霉素、罗红霉素）、咪唑类（酮康唑）抗真菌药合用时更易发生不良反应10•H1受体拮抗剂的分类•构效关系•马来酸氯苯那敏（丙胺类）•盐酸赛庚啶（三环类）•咪唑斯汀（哌啶类）•盐酸西替利嗪（哌嗪类）•盐酸苯海拉明（氨基醚类）•盐酸曲吡那敏（乙二胺类）NNNFH3CNNHO11H1受体拮抗剂的分类P86ÒÒ¶þ°·ÀàßßàºÀà°±»ùÃÑÀà±û°·Ààßßà¤ÀàÈý»·ÀàNRR'ArAr'XX=NX=OX=CÑÎËá±½º£ÀÃ÷£»Âȱ½ÀÃ÷£»¼×ÑõÀÃ÷ÑÎËáÇúßÁÄÇÃô£»ÃÀɳßÁÁÖÑÎËáÎ÷ÌæÀûàºÂíÀ´ËáÂȱ½ÄÇÃôÑÎËáÈü¸ýण»ÂÈÀ×Ëû¶¨£»¸»ÂíËáͪÌæ·Òßäßò˹͡£»ÌØ·ÇÄǶ¨12H1受体拮抗剂的发现与发展•1933年在研究抗疟作用时，发现哌罗克生*对支气管痉挛有保护作用•开始H1受体拮抗剂研究•至今，未间断•1937年,1517F保护作用更强OON哌罗克生PiperoxanNNCH3CH3CH31517F:N-phenyl-N,N`,N`-Triethyl－1,2-ethylenediamine13电子等排原理P418-419生物电子等排是指具有相似的物理及化学性质的基团或取代基，会产生大致相似或相关的或相反的生物活性。•合成了氨基醚类、丙胺类、三环类、哌啶和哌嗪类等。•举例：外层电子具有相同的数目和排布XAr1Ar2H2C(CH2)nNR2R114乙二胺类NNNCH3CH3曲吡那敏（Tripelennamine）*见效快，效果强，而且作用时间最长，非镇静，第二代NNOCOOHCl西替利嗪（仙特明）CetirizineXAr1Ar2H2C(CH2)nNR2R115氨基醚类P87ONCH3CH3苯海拉明DiphenhydramineNNNNOOH3CCH3ClONHCH3CH3.16三环类P90-91NSCH3NCH3H3C异丙嗪PromethazineSNCH3O酮替芬KetotifenNCOOC2H5NCl氯雷他定（克敏能）Loratadine强效、久；无CNS抑制NHNCl地氯雷他定DesloratadineNCH3赛庚啶Cyproheptadine丙胺类NCH3CH3NCl氯苯那敏（扑尔敏）（Chlorphenamine）NHOHOCH3CH3CH3特非那定（敏迪）(Terfenadine)NO.1上市非镇静；选择性作用外周H1NNNHNOCH3F阿司咪唑(息斯敏)(Astemizole)心脏毒性NNNFH3CNNHOP93咪唑斯汀(皿治林)（Mizolastine）非镇静性P89几何异构体，反＝1000顺选择性作用，无镇...