毒理学毒作用机制VIP免费

1主题：适应、损伤与修复主题：适应、损伤与修复学科：毒理学学科：毒理学毒作用机制毒作用机制2化学物暴露到产生毒效应可能存在的阶段外源化学物外源化学物吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄与靶分子相互作用与靶分子相互作用细胞功能失调、损伤细胞功能失调、损伤细胞修复功能失调细胞修复功能失调毒性Step1Step3Step4Step2毒效应DepartmentofToxicologyandNutrition毒理学与营养学系ADME3第一阶段第一阶段毒物转运毒物转运--从接触部位到靶部位从接触部位到靶部位DepartmentofToxicologyandNutrition毒理学与营养学系4DepartmentofToxicologyandNutrition毒理学与营养学系接触部位接触部位（毒物原型）（毒物原型）血液循环血液循环靶部位靶部位（（终毒物终毒物））靶分子：蛋白质、脂质、核酸等靶分子：蛋白质、脂质、核酸等吸收进入体循环前的消除分布靶部位非靶部位增毒解毒重吸收排泄5影响毒物从接触部位到靶部位的因素•毒物从接触部位进入血液循环（毒物从接触部位进入血液循环（吸收、进入循环前消除）吸收、进入循环前消除）•毒物从血液循环到达靶部位毒物从血液循环到达靶部位1.1.促进因素促进因素①①毛细血管内皮多孔性：肝窦、肾小管周围毛细血管毛细血管内皮多孔性：肝窦、肾小管周围毛细血管②②专一化的膜转运：铊、百草枯专一化的膜转运：铊、百草枯③③细胞器内蓄积：溶酶体、线粒体细胞器内蓄积：溶酶体、线粒体④④可逆性细胞内结合：黑色素可逆性细胞内结合：黑色素2.2.阻碍机制阻碍机制①①血浆蛋白血浆蛋白结合结合②②专一化专一化屏障屏障③③贮存部位贮存部位分布：铅、分布：铅、DDTDDT④④与细胞内结合蛋白结合：与细胞内结合蛋白结合：金属硫蛋白金属硫蛋白⑤⑤从细胞内排除：从细胞内排除：mdrmdr表达的表达的PP蛋白蛋白3.3.排泄排泄与与重吸收重吸收DepartmentofToxicologyandNutrition毒理学与营养学系6增毒作用—终毒物增毒作用—终毒物•终毒物终毒物（（ultimatetoxicantultimatetoxicant））::是指直接与生物靶分子反应或是指直接与生物靶分子反应或改变生物学微环境、导致结构和改变生物学微环境、导致结构和//或功能紊乱的化学物或功能紊乱的化学物•增毒作用增毒作用（（toxicatyiontoxicatyion））::外源化学物在体内经生物转化为外源化学物在体内经生物转化为终毒物的过程终毒物的过程终毒物分类亲电子剂（亲电子剂（electrophileselectrophiles））自由基（自由基（freeradicalsfreeradicals））亲核剂（亲核剂（nucleophilesnucleophiles））氧化还原产物（氧化还原产物（redox-activereductantsredox-activereductants））DepartmentofToxicologyandNutrition毒理学与营养学系7终毒物的来源终毒物的来源DepartmentofToxicologyandNutrition毒理学与营养学系8•亲电子剂亲电子剂–指含有一个缺电子原子的分子指含有一个缺电子原子的分子–带部分或全部正电荷带部分或全部正电荷–与多种化学物的增毒作用有关与多种化学物的增毒作用有关–形成方式：形成方式：11）插入一个氧原子，氧原子从其附着的原子中获得一个电子）插入一个氧原子，氧原子从其附着的原子中获得一个电子22）氧的去极化作用，使双键碳之一发生电子缺失）氧的去极化作用，使双键碳之一发生电子缺失33）阳离子亲电物：有机物异裂作用，无机物氧化或还原）阳离子亲电物：有机物异裂作用，无机物氧化或还原DepartmentofToxicologyandNutrition毒理学与营养学系9•自由基自由基–自由基是在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子自由基是在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段的分子或分子片段–形成方式：形成方式：•接受一个电子接受一个电子•丢失一个电子：亲核化学物丢失一个电子：亲核化学物•共价键均裂共价键均裂–活性氧（活性氧（ROSROS）：）：超氧阴离子超氧阴离子(O(O22··--))和羟自由基和羟自由基(·OH)(·OH)–活性氮（活性氮（RNSRNS）：）：过氧亚硝基（过氧亚硝基（ONOO·ONOO·））DepartmentofToxicologyandNutrition毒理学与营养学系10百草枯（百草枯（PQPQ++++）、多柔比星（）、多柔比星（DRDR）和呋喃妥英...