第六章雌激素及抗雌激素类药物第二节抗雌激素类药物抗雌激素类药物是一类具有抑制或减弱雌激素作用的化合物。常用药物有：氯米芬及他莫昔芬。选择性雌激素受体调节剂(selectiveestrogenreceptormodulators,SERM)对子宫和乳腺表现为雌激素拮抗作用，对骨及脂代谢则表现为激动作用。常用药物：氯米芬(clomiphere，克罗米芬)氯酚胺菧他莫昔芬(tamoxifen)雷洛昔芬(raloxifene)托瑞米芬(toremifene)一、来源和化学他莫昔芬属于三苯乙烯衍生物，这类化合物可呈现雌激素和抗雌激素的多样生物活性。总的说来，顺式结构(Z)的药物表现为抗雌激素效应，而反式结构(E)化合物则表现为雌激素活性。托瑞米芬也是一个在R2位上以氯替代的三苯乙烯类化合物。雷洛昔芬具有苯并噻吩核，对ERα、ERβ的亲和力都很大。氯米芬是三苯乙烯化合物，均能与ERα、ERβ结合。二、体内过程口服易吸收，一般在给药后4~8h血药浓度达峰值。主要在肝代谢，部分药物的代谢产物仍具有一定的药物活性，故t1/2较长，他莫昔芬=4~11d,雷洛昔芬=28h，氯米芬=5~7d。代谢产物主要从肠道排出，部分从肾排除。三、药理作用选择性ER调节活性，不同的药物对不同部位的ER起到不同的作用（激动或拮抗）。ER拮抗作用：抑制乳腺肿瘤细胞增殖(他莫昔芬、雷洛昔芬)；对抗内源性E对腺垂体的负反馈作用(氯米芬)；ER激动作用：刺激子宫内膜生长；（他莫昔芬）对抗骨吸收；降低总胆固醇、LDL；(雷洛昔芬)对男性能刺激Gn分泌，增强精子的生成。(氯米芬)四、临床应用(一)乳腺癌他莫西芬单独应用治疗ER阳性乳腺癌能减少晚期乳腺癌的发生率；对ER阳性的乳腺癌有效率为50%，对ER、PR阳性者有效率为60%~70%。(二)骨质疏松雷洛昔芬降低长骨远端和椎骨的骨丢失率，使椎骨骨折率降低50%。与长期E2影响有关的因素导致乳腺癌相对危险度——生殖内分泌学(第五版)p7820123456乳腺密度血浆E2骨密度初产晚绝经后W增加晚绝经腰臀比HRT(E+P)初潮年龄<12HRT(E)OOX<35相对危险度乳腺密度血浆E2骨骼密度初产晚绝经后体重增加晚绝经腰臀比HRTP+E初潮年龄<12HRT单EOOX年龄<35来自NSABP(nationalsurgicaladjuvantbreastandbowelproject)研究结果：13388名妇女随机分为安慰剂组和他莫西芬组(20mg/d)，入选的标准为中度到高度乳腺癌风险者，每5年乳腺癌发病率：安慰剂组为47/1000，他莫西芬组为23/1000，相对危险度为0.50。(三)促排卵氯米芬能对抗内源性E对腺垂体的负反馈作用，促排卵。(四)改善男性生殖功能促进Gn分泌，促进精子生成，评价男性生殖系统功能。氯米芬实验：先测定LH、FSH和T的基础值，开始时每天氯米芬200mg，分2次口服，共lO天。服药后第9、10天，分别测定血浆LH、FSH及睾丸酮，采血间隔20分钟，每天采取血标本3次，将3次的血混合后测定。结果分析：正常人LH增加72％-245％；FSH增加45％～130％；睾丸酮增加22％-40％。五、常用药物氯米芬(clomiphere)他莫西芬(tamoxifen)托瑞米粉(toremifen)雷洛昔芬(laloxifen)氯米芬氯米芬(clomiphere)，枸橼酸氯酚胺，具有菧顺式、反式2种同分异构体。【体内过程】口服后胃肠道吸收好，在肝中代谢，经胆汁缓慢排泄，原形药及代谢物都经肠道排出。血浆t1/2长，约5~7d，因其大部分与血浆蛋白结合。存在肠肝循环，并在脂肪组织中有蓄积。E-异构体吸收少，比顺式Z-异构体消除迅速【药理作用】有中度抗雌激素活性和微弱雌激素活性。1．对下丘脑－垂体轴功能良好并能产生足够雌激素的患者可诱发其排卵。竞争性阻抑雌激素与受体的结合，对抗内源性雌激素的负反馈，使促性腺激素分泌增加。在垂体水平阻断雌激素对促性腺激素释放的抑制作用；在下丘脑阻断雌激素对促性腺激素释放激素的负反馈作用，GnRH释放增加。2．促性腺激素释放增加，可促进男性精子生成。【临床应用】治疗无排卵不孕症和男性不育症。WHO将无排卵妇女分3类:WHOⅠ：内源性Gn降低，内源性E产生很低；WHOⅡ：无排卵或稀发排卵、各种月经失调、Gn相对正常或偏高、有明显内源性雌激素产生证据的妇女；WHOⅢ：卵巢早衰。氯米芬对WHOⅡ无排卵效果最好。【不良反应】最常见卵巢增大、囊肿形成、潮热、腹部和盆腔不适或疼痛。偶有恶心、呕吐、乳房胀痛、异常于宫出...
