第十四章药物生殖和发育毒性作用历史反应停(沙利度胺;酞胺哌啶酮)1957–61生殖过程生殖细胞的发生形成交配受精合子形成着床胚胎形成及发育分娩哺乳生殖毒性学发育毒性学一、生殖毒性和发育毒性常用的术语11、、胚胎毒性胚胎毒性指药物对胚胎的选择毒性指药物对胚胎的选择毒性作用。作用。22、、胚胎毒物胚胎毒物具有胚胎毒性的物质。具有胚胎毒性的物质。33、、致畸性致畸性指胚胎在器官发育期接触药指胚胎在器官发育期接触药物后，能造成永久性结构或物后，能造成永久性结构或功能畸形。功能畸形。44、、致畸剂致畸剂具有致畸性并使出生缺具有致畸性并使出生缺陷发生率明显增加的物质。陷发生率明显增加的物质。55、、母体毒性母体毒性指对怀孕动物的毒性指对怀孕动物的毒性效应。效应。66、、致畸指数致畸指数指药物等对母体的半指药物等对母体的半数致死量与最小致畸量之比。数致死量与最小致畸量之比。二、男性生殖毒性学男性生殖毒性学精子的产生精子的产生精子输送精子输送神经系统神经系统内分泌系统内分泌系统一）精子发生易感性精子的产生过程精子的产生过程特定靶位—睾丸内环境特定靶位—睾丸内环境与精子快速生成过程有关的细胞分精子快速生成过程有关的细胞分裂和代谢活性，对某些类型的损伤特别敏感。裂和代谢活性，对某些类型的损伤特别敏感。药物特别容易损害药物特别容易损害DNADNA或影响快或影响快速生长组织需要的细胞蛋白功能或细胞呼吸。速生长组织需要的细胞蛋白功能或细胞呼吸。DNADNA损害损害蛋白质损伤蛋白质损伤二）下丘脑-垂体-性腺轴激素调节下丘脑-垂体-性腺轴雄激素雄激素黄体生成素（黄体生成素（LHLH））促性腺激素释放激素（促性腺激素释放激素（GnRHGnRH））三、女性生殖毒理学女性生殖毒理学女性生殖系统的功能女性生殖系统的功能一）卵细胞毒性阻滞原始卵母细胞，影响进一步的成熟和排卵。如抗癌药--白消安。二）卵巢体细胞和生殖道毒性卵巢体萎缩—环氧树脂、呋喃妥因输卵管和子宫萎缩—镉三）生殖功能激素调节和相关毒性下丘脑-垂体-性腺轴促性腺激素释放激素（GnRH）黄体生成素LH促卵泡素FSH雌激素孕激素四、发育毒理学四、发育毒理学发育毒理学关注的是受精后胚胎发育发育毒理学关注的是受精后胚胎发育的整个过程。的整个过程。发育的三个过程发育的三个过程早胚期早胚期后胚期后胚期胎儿期胎儿期一）自发流产和胚胎丢失二）胚胎毒性反应11、、组织形成受阻组织形成受阻--沙立度胺沙立度胺22、胎儿乙内酰脲综合症、胎儿乙内酰脲综合症--苯妥英等苯妥英等颅面骨异常颅面骨异常发育特征四肢改变发育特征四肢改变生长学习改变生长学习改变33、与致癌相关的致畸剂、与致癌相关的致畸剂--己烯雌酚己烯雌酚生殖系统癌症44、其它人类致畸剂、其它人类致畸剂五、毒性试验一）一般生殖毒性试验一）一般生殖毒性试验药物对生殖过程第一阶段的影响，药物对生殖过程第一阶段的影响，主要反映妊娠前及妊娠初期的情况。主要反映妊娠前及妊娠初期的情况。实验方法：实验方法：11、动物、动物22、剂量与给药途径、剂量与给药途径33、给药时间、给药时间44、对照组、对照组55、观察与报告、观察与报告二）致畸胎试验生殖过程第二阶段，确定药物是否具有生殖过程第二阶段，确定药物是否具有胚胎毒性或致畸性。胚胎毒性或致畸性。实验方法：实验方法：11、动物、动物22、剂量与给药途径、剂量与给药途径33、给药时间、给药时间44、对照组、对照组55、观察与检查、观察与检查66、报告、报告77、判定、判定三）围生期毒性试验三）围生期毒性试验生殖过程第三阶段，反映药物对胚生殖过程第三阶段，反映药物对胚胎发育后期、母代分娩过程、哺乳期的影响。胎发育后期、母代分娩过程、哺乳期的影响。实验方法：实验方法：11、动物、动物22、剂量与给药途径、剂量与给药途径33、给药时间、给药时间44、对照组、对照组55、观察与报告、观察与报告小结小结一、常用术语一、常用术语11、胚胎毒性、胚胎毒性22、致畸性、致畸性33、致畸剂、致畸剂44、母体毒性、母体毒性55、至畸指数、至畸指数二、男性生殖毒理学二、男性生殖毒理学11、精子易感性、精子易感性22、下丘脑...
