近年药物研发最热门靶点汇总分析

1 / 21 1.癌症2000 年后肿瘤信号网络被逐渐阐释、完善，大量的分子靶向药物进入临床研究、走上市场，近年针对受体酪氨酸激酶靶点如Bcr-Abl( 见 1.1)、VEGF/VEGFRs(见 1.2)、PDGF/PDGFRs(见 1.3)、EGFR/HER2(见 1.5)、ALk( 见1.7)已有多个药物上市， me-too 品种的研发逐渐放缓，但扩展适应症、克服耐药性、优化治疗方案的研究还没有结束。目前肿瘤信号网络中， FGFR(见 1.4)、c-Met(见 1.6)、HER3(见 1.5)、Hedgehog(见1.13)等靶点吸引了不少的研究，但最热的当是PI3K/Akt/mTOR ( 见 1.15)、Raf/MEK/ERK( 见 1.16)两条细胞内信号通路。 2013 年 FDA 批准了 BTK 抑制剂 ibrutinib ，对 CLL 的疗效很好，吸引了一些药企开发me-too/me-better药物。涉及细胞周期调控的靶点如Aurora 激酶 (见 1.8)、CDK( 见 1.9)、ChK(见 1.10)也有不少新药在研，最耀眼的无疑是CDK4/6 抑制剂，已经有三个分子推进到后期开发，而 Aurora 激酶和 ChK 抑制剂则大多在早期临床失败。 针对 DNA损伤修复的 PARP(见 1.11)的药物研发也回暖， 而针对蛋白 -蛋白相互左右的新靶点如 Bcl-2( 见 1.12)、MDM2( 见 1.14)、IAP 也有多个分子进入临床研究。特别值得一提的是表观遗传调控剂，早年发现的阿扎胞苷、地西他滨等被证明为 DNA 甲基转移酶抑制剂，目前研究得最多的是HDAC 抑制剂 (见 1.17)，表观遗传的其他靶点如组蛋白赖氨酸甲基转移酶EZH2、组蛋白 H3 甲基转移酶 DOT1L 、溴结构域蛋白 BET 等也开展了大量基础研究。近来抗癌领域最耀眼的无疑是免疫疗法，调节CTLA4 、PD1/PDL1、4-1BB、OX40、CD27 等免疫检查点 (见 1.18)可以激活 T 细胞免疫应答，而基因工程修饰的 CAR、TCR T 细胞的应用更是标志着个性化免疫治疗时代的到来。1.1.Bcr-Abl 抑制剂Bcr-Abl 抑制剂主要用于治疗慢性粒细胞白血病（CML ），目前 FDA 已经批准伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼、ponatinib 等多个药物， 其中第三代 Bcr-Abl抑制剂 ponatinib 可克服T315I 耐药突变。我国自主研发的氟马替尼、美迪替尼已经进入临床研究，广药集团的 ponatinib类似物 HQP1351即将申报临床。由于已经有多个药物上市，药企基本没有再研发新的Bcr-Abl 抑制剂。1.2.VEGF/VEGFRs 抑制剂VEGF/VEGFRs 是经典的血管生成信号通路， 可用于治疗多种实体瘤和湿性年龄相关性黄斑变性（ AMD ），FDA 已经批准的针对VEGF/VEGFRs 单...