DNA碱基切除修复VIP免费

第十一章DNA损伤、修复和基因突变第一节DNA损伤•DNA损伤即是指在生物体生命过程中DNA双螺旋结构发生的任何改变。•DNA损伤大体上可以分为两类：单个碱基改变和结构扭曲。一、自发性损伤1.复制中的损伤•复制中的损伤指复制过程中碱基配对时发生的误差再经过DNA聚合酶“校读”和单链结合蛋白等综合因素作用下仍然存在的DNA损伤。正常情况下，大肠杆菌复制过程中的错配率为10－10左右。•影响复制过程诸因素中的某一环节出现问题，错配率就会增高，如DNA本身功能和底物的改变，二价阳离子的改变等。2.碱基的自发性化学改变•这类损伤包括互变异构、碱基的脱氨基作用、自发的脱嘌呤和脱嘧啶、以及细胞代谢产物对DNA的损伤。例如，腺嘌呤的互变异构体（A’）可以与胞嘧啶配对，模板链上存在这些异构体的时候，子代链上就可能发生错误，形成损伤。细胞呼吸的副产物O2－和H2O2都能造成DNA的氧化损伤。二、物理因素引起的损伤1.紫外线引起的DNA损伤•紫外线（UV）照射引起的DNA损伤主要是形成嘧啶二聚体。2.电离辐射引起的DNA损伤•电离辐射对DNA的损伤有直接效应和间接效应两种途径。前者指辐射对DNA直接沉积能量，并引起理化改变；后者是指电离辐射在DNA周围环境的其它成分上沉积能量，而引起DNA分子的变化。电离辐射的结果可以引起DNA的碱基损伤、链断裂以及DNA的交联。三、化学因素引起的DNA损伤1.烷化剂对DNA的损伤•烷化剂是一类亲电子的化合物，极容易与生物体内的有机物大分子的亲核位点起反应烷化剂核DNA作用时，就可以将烷基加到核酸的碱基上去。DNA链上的磷酸二酯键被烷化则形成不稳定的磷酸三酯键，可能在糖与磷酸间发生水解作用，导致DNA链的断裂。2.碱基类似物对DNA的损伤•碱基类似物是一类结构与碱基相似的人工合成的化合物，它们进入细胞以后，便能替代正常的碱基而掺入到DNA链中，干扰了DNA的正常合成。最常见的碱基类似物是5-溴尿嘧啶（5-BU）。第二节DNA修复•为了保证遗传信息的高度稳定性，生物细胞在进化过程中形成了一系列多步骤的修复机制。•目前对DNA损伤和修复的研究还不多，仅限于辐射－生物反应方面。一、切除修复1.碱基切除修复（baseexciserepair，BER）•BER可以去除因脱氨基或碱基丢失，无氧射线辐射或内源性物质引起的环氮类的甲基化等因素产生的DNA损伤。•BER是维持DNA稳定的重要修复方式，其步骤是N-糖苷键水解，从而切除发生变化的碱基。碱基释放过程是由DNA糖苷酶催化的。2.核苷酸切除修复（nucleotideexciserepair,NER）•NER可以修复UV照射形成的嘧啶二聚体以外，还能消除体内产生的各种嘌呤和嘧啶加合物。NER的关键特征是对损伤的DNA链的两端进行切割。•NER在已研究过的真核生物中都很相似，说明其在进化过程中高度保守。二、直接（回复）修复直接修复即简单地把损伤的碱基回复到原来状态的修复，可分为以下几种：1.O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶直接修复通过从O6-甲基鸟嘌呤上把甲基直接转移到酶的半胱氨酸残基上来直接回复DNA的损伤。2.光解酶复活•酶学光复活过程是修复UV导致的环丁烷嘧啶二聚体的直接机制，这种修复具有高度的专一性。3.单链断裂修复•DNA单链断裂是损伤的一种常见形式，可以通过DNA连接酶的重接而修复。三、错配修复•错配修复可以纠正几乎所有的错配。此外对于对于插入或删除引起的DNA遗传信息的改变也有作用。•错配修复是以底物链上的信息为模板进行的，因此这个系统有区分底物链和新合成链的机制，细胞通过识别DNA链的甲基化状态来区分底物链和新合成的链。整个修复过程可以分为识别、切除和修补等步骤。四、交联修复•链间交联是由多种多样的致癌剂和化疗药物等引起的。大肠杆菌和哺乳动物细胞内都存在这种修复机制，但细节还不清楚。五、双链断裂修复•双链断裂（DSB）发生在体细胞重组和转座的生理条件下，也是电离辐射和氧化应激的主要损伤形式。依赖DNA的蛋白激酶对哺乳动物细胞中的双链断裂重接是必需的。六、转录和修复•从目前的研究来看，修复发生于转录的整个过程，如激活、起始和延伸都与修复有关。在转录激活过程中，主要是AP-1和NF-KB两种转录因子可能参与转录－偶联修复。在转录起始过程中转录辅助因...