4肿瘤微环境响应型纳米药物载体

肿瘤微环境响应型纳米药物载体1 肿瘤微环境概述如 图 7 所 示 实 体 肿 瘤 中 包 含 多 种 间 质 细 胞 包 括 肿 瘤 相 关 成 纤 维 细 胞（Cancer-associated fibroblasts, CAFs）、肿瘤内皮细胞、肿瘤细胞、免疫细胞（T 细胞，巨噬细胞，树突细胞和 B 细胞）、髓源抑制性细胞、细胞基质细胞和一些其他细胞等相互作用形成等。具有血液供应不充足、营养成分缺乏、细胞间质高压等特点。各种细胞类型都有其特殊的功能。这些细胞生长于包括胶原蛋白和蛋白聚糖在内的细胞外间质中。这些间质成分为肿瘤细胞的生长提供了很好的水合基质环境。CAFs 是肿瘤基质的主要成分，发挥着分泌基质蛋白、生长因子、细胞因子和激素的作用。与正常组织中的成纤维细胞相比，CAFs 细胞是更大的纺锤形间质细胞，能够促进肿瘤的发生、进展和转移。CAFs 细胞与肿瘤细胞相互促进异型性进展。肿瘤细胞能够分泌一些生长因子影响 CAFs，包括转化生长因子（transforming growth factor-β1, TGF-β）和血小板来源生长因子（platelet derived growth factor, PDGF）。另一方面，CAFs 能够分泌纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor, FGF），基质细胞衍生因子 1 （stromalcell-derived factor 1, SDF1），基质蛋白酶（matrix metalloproteinases,MMPs）和胰岛素样生长因子（IGF1），从而进一步的促进肿瘤生长、血管生成和肿瘤转移 。除此之外免疫细胞是另一群人类肿瘤中非常重要的细胞群，能够分泌炎性因子调控肿瘤微环境。肿瘤浸润的淋巴细胞包括 T 细胞、B 细胞和 NK 细胞发挥免疫应答的作用。图 7 肿瘤细胞以及肿瘤微环境中的主要细胞和细胞间质成分示意图。Paget 提出“种子与土壤”的假说：将肿瘤细胞比喻为“种子”，肿瘤微环境比喻为“土壤”，种子的生长必须从周围的土壤获取营养成分，形象地揭示了肿瘤细胞生长对肿瘤微环境的依耐性。深入了解肿瘤微环境特点和肿瘤微环境与肿瘤细胞的相互作用关系，可以为抗肿瘤药物的研发提供一定的理论基础。在癌症的治疗过程中，以肿瘤微环境为靶点来设计抗癌新疗法是迫切需要的。研究者基于肿瘤微环境与正常组织之间的显著差异包括血管密度低、乏氧、弱酸性、还原性、酶过表达等特点来制定不同的研究策略。其中肿瘤局部血管的形成与肿瘤微环境也息息相关，血管可提供肿瘤有氧呼吸所需的氧气，对肿瘤的恶性增值具有重要作用。肿瘤组织新陈代谢所必需的氧气和营...