基因毒性杂质的评估与控制目录/Contents0102030405背景及概述官方指南基因毒性杂质的评估基因毒性杂质的控制举例分析ONE背景及概述欧洲药品管理局（EMA）发现抗艾滋病药物Viracept中含有高剂量的基因毒性杂质甲磺酸乙酯，Viracept从欧洲市场被召回。2007年华海药业生产的缬沙坦原料药中含有微量基因毒性杂质N,N-二甲基亚硝胺（NDMA），缬沙坦及其相关制剂从欧洲、美国和中国市场被召回。2018年印度Torrent制药生产的缬沙坦片剂中也检测出含有NDMA，该公司也从美国市场上自愿召回了14批相关药品。2018年基毒事件一、近年来基因毒性事件何为基因毒性杂质？基因毒性杂质，也称遗传毒性杂质，通常指较低水平可直接造成DNA损伤，进而导致DNA突变，因此可能引发癌症的DNA反应性物质。相关概念GTI：genotoxicimpurities基因毒性杂质PGI：potentiallygenotoxicimpurities潜在基因毒性杂质二、相关概念TWO官方指南2072020CPMP发布PositionpaperonthelimitsofgenotoxicimpuritiesCFDA修订《药物遗传毒性研究技术指导原则》用于指导和规范药物遗传毒性研究。ICHM7公布，总结构效关系（Q）SAR和毒理学关注阈值（TTC）评估。EMA率先开始关注基因毒性杂质（磺酸酯类化合物）。1.美国PhRMA发布白皮书，提出阶段化TTC概念。2.EMA颁布《基因毒性杂质限度指南》。一、法规速览20002002200420062008201720182019EMA发布《基因毒性杂质限度指南》（草案），首次提出毒理学关注阈值（TTC）限度。国家药典委员会《遗传毒性杂质控制指导原则》（征求意见稿）。FDA发布《原料药和成品药中遗传毒性和致癌性杂质推荐方法》CHMP安全工作组发布Q&A，提出决策树。2006年颁布《基因毒性杂质限度指南》2010年发布《遗传毒性杂质限度指导原则问答》EMA◆为限制新活性物质中的基因毒性杂质提供了解决问题的框架和具体方案。◆新药必须进行基因毒性杂质分析◆对于现有药品，不强制进行基因毒性杂质分析评估◆对已上市产品进行化学合成变更或仿制药上市前，需对合成路线、过程控制、杂质概括评价并与现有产品对比，以确定未引入新的或更高水平的基因毒性杂质2008年签发《原料药和成品药中遗传毒性和致癌性杂质，推荐方法》FDA内容和EMA指南基本一致，主要包括：◆原料药和制剂中的基因毒性杂质生成的预防办法◆基因毒性杂质的分析方法、处理方法和减少方法◆上市申请和临床研究申请的可接受限度◆草药、原料药和制剂中基因毒性杂质评估指南二、官方指南：EMA及FDA适用于适用范围◆研发期间和上市申报期间的新原料药和新制剂提供指南◆已上市药物的批准后申报以及之前已经批准上市的制剂中的同样原料药生产的另一制剂新上市申报：1）原料药合成变更，导致产生新杂质或已有杂质可接受标准增加；2）配方变更、组分变更或生产工艺变更，导致产生新的降解产物或已有降解产物可接受标准增加；3）指征变更或给药方案变更，导致可接受癌症风险水平受到重大影响◆药物合成中首次使用的辅料不适用于◆以下类型的原料药和制剂：生物/生物技术制品；肽类；寡核苷酸；放射药物；发酵产品；草药制品；动物或植物来源的粗品◆ICHS9中所定义的晚期癌症用原料药和制剂◆已上市药物中使用的辅料、调味剂、着色剂和香料◆药物包材中的可浸出杂质三、ICHM7（适用范围）四、ICHM7（上市产品应考虑的问题）上市后变更——原料药研发、生产、控制上市后变更——制剂研发、生产、控制◆范围：包括合成路线、试剂、溶剂、工艺条件发生变更时，诱变性杂质对潜在风险影响的评估◆需评估：受变更影响有新的诱变性杂质产生；受变更影响的步骤中已知诱变杂质含量升高；上游步骤中的已知诱变性杂质升高◆不建议评估：不受变更影响的杂质◆不需评估：原料药、中间体或起始物料的生产场所发生变更；原料药供应商发生变更◆范围：涉及制剂（如：成分、生产工艺、剂型）变更时◆需评估：所有新的诱变性降解物；已有诱变性降解产物更高的可接受标准◆不建议评估：原料药未发生变更◆不需评估：制剂生产场所变更上市后药品临床使用变更已上市药物的其他需要考虑问题◆已上市药品临床应用变更拒收情节包括：重新评估诱变杂质限度时1.临床使用剂量增加2.用药时...
