抗体药物的研究和应用VIP免费

抗体药物的研究和应用沈倍奋军事医学科学院基础医学研究所LLHH(轻链)(重链)抗原抗原治疗用抗体发展的三个阶段单克隆抗体基因工程抗体多克隆抗血清商品名类型适应症靶点批准日期OKT3小鼠移植排斥CD3ξ链1986Simulect嵌合体移植排斥IL2受体1998Zenapax人源化移植排斥IL2受体1997Remicade嵌合体RA膜TNFα1998、1999Rituxan嵌合体淋巴瘤CD201997Herceptin人源化乳腺癌HER21998Reo-Pro嵌合体抗血小板GpIIb/IIIa1994Synagis人源化RSV感染RSV1998Panorex小鼠大肠癌17-1A1995Mylotarg人源化AMLCD332000CAMPATH人源化CLLCD522001已在欧美得到批准上市的治疗用抗体NH2COOHCD20BNTMRBCPPreBProBµ+µ+δ+actBBblastPCRituxan(美罗华）抗体病例总有效率完全缓解率部分缓解率Rituxan16648%6%42%90Y-Rituxan2268%23%45%131I-B12986%79%7%Rituxan+CHOP4095%55%45%美罗华治疗非何杰金氏B淋巴瘤的临床试验EGFRHER4HER3HER2HER2HER2HRGNRG-2NRG-3BTCEPRHB-EGFEGFTGFAR人表皮生长因子家族成员及其配体Herceptin+化疗治疗乳腺癌的疗效单独化疗Herceptin+化疗有效率32%50%中位有效期6.1月9.1月1年死亡率33%22%中位生存时间20.3月25.1月抗血小板凝集的原理图ReoPro的疗效ReoPro治疗组对照组术后1月综合6%14.6%风险率术后6月综合7.4%15.9%风险率可用抗体治疗的疾病移植排斥肿瘤自身免疫病心血管疾病感染性疾病过敏性疾病银屑病：IL-8，CD11a，ICAM-3，CD80，CD2，CD3RA：Complement（C5），TNF-α，CD4Crohn，s病：TNF-α溃疡性结肠炎：α4β7SLE：C5，CD40L多发性硬化症：VLA－4，CD40L治疗性抗体的靶分子自身免疫性血液系统疾病：CD64（FcγR）哮喘：IL－5，IL－4，IgE，CD23GVHD：CD147，CD2，同种移植物排斥：CD3，CD25，β2integrinCD4，CD147，CD40L，CD18中风：β2integrin青光眼手术：TGF-β2肿瘤卵巢癌：CA125结肠癌：17－1A肺癌：GD3表位头颈部癌：EGFR乳腺癌：HER2/neu肉瘤：αVβ3integrinCLL：CD52AML：CD33NHL：CD20，CD22，HLA，HLADR•阻断和中和作用•诱导细胞凋亡•诱导抗独特型网络•补体介导的细胞毒•依赖抗体的细胞毒•影响信号传导•免疫调节•利用抗体的靶向性抗体药物作用原理理想的抗体药物的性质•高特异性和高亲和力（Kd=108~1010L/M）•对人没有免疫原性，不诱导HAMA反应•游离抗体不激活补体•一旦结合到靶抗原上，能诱导效应功能•细胞系稳定，适合在无血清培养基中进行大规模培养•抗体符合生物制品标准SDA批准进入临床的体内诊断用抗体•131I-抗人肝癌单克隆抗体(HAb18、Hepama-1）•99mTc-抗人小细胞肺癌单克隆抗体（2F7）SDA批准进入临床的治疗用单抗•抗T细胞免疫毒素•抗C-ALL免疫毒素•131I-抗肝癌单克隆抗体•抗人CD25单克隆抗体•抗乙脑单克隆抗体•抗流行性出血热抗体•抗人CD3单克隆抗体•抗人IL-8单克隆抗体010203040506070市场I/II期临床国内国外我国体内诊断和治疗用抗体的研制问题•异源蛋白导致产生抗抗体，影响靶向性和效果•靶部位摄取的量太低•效应功能弱•在体内被清除速度快对策•抗体人源化•改变抗体大小•连接毒素、放射性同位素、药物•抗体人源化抗体治疗存在的问题及对策抗体药物改造的方向•抗体人源化和人源抗体制备•改变抗体分子大小•增强抗体亲和力•增强抗体效应功能鼠抗体人源化或人源抗体的制备途径•鼠单抗恒定区的人源化：人－鼠嵌合抗体•鼠单抗可变区的人源化：重构抗体或改型抗体•表面氨基酸残基的“人源化”•抗体库技术•表位印模选择（epitopeimprintedselection)•转基因动物鼠抗体可变区人抗体恒定区人－鼠嵌合抗体人抗体可变区重构抗体LLHHVLVHFdFvFabFab’FcF（ab’）2抗体分子的基本结构和各种分子片段MinibodyAgAgAgscFvDiabody抗体及其片段分子的特性结构分子量(Kd)血液廓清肿瘤参入肿瘤滞留IgG150++++++F(ab’)2110+++++++Diabody60++++++++ScFv30+++++++++抗CEA抗体和抗体片段在肿瘤和血液中的比值0102030405060700102030405060小时比值scFvminibodydiabody完整抗体提高抗体效应功能抗体融合蛋白双特异性抗体偶连细胞毒物质细胞内抗体偶连细胞毒物质•连接放射性同位素(131I、99mTc）•连接植物或细菌毒素（ricin...