肿瘤的免疫逃逸1整理课件整理课件肿瘤是一群失去正常生长调控机制，发生恶性转化和异常增殖的自身细胞。肿瘤免疫学（tumorimmunology）是研究肿瘤的免疫原性，机体对肿瘤的免疫应答和效应机制，机体的免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系，以及肿瘤的免疫诊断和免疫预防的学科。2整理课件抗肿瘤的免疫效应机制抗肿瘤免疫效应包括两方面特异性抗肿瘤免疫效应细胞免疫——CD8+T——直接杀伤肿瘤细胞——CD4+T——辅助作用TH1辅助CD8+T成熟TH2辅助B细胞产生Ab体液免疫——借助ADCC、CDC作用杀伤肿瘤细胞非特异性抗肿瘤免疫效应固有免疫细胞参与3整理课件特异性抗肿瘤免疫的效应机制4整理课件肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤细胞的免疫原性低下MHCI类分子的减少或缺失抗原加工处理的缺陷缺乏共刺激信号效应T细胞的功能异常肿瘤微环境中的免疫抑制细胞和相关分子髓样抑制性细胞调节性T细胞肿瘤微环境中存在的多种蛋白酶免疫增强5整理课件一、肿瘤细胞的免疫原性低下MHCI类分子的减少或缺失抗原加工处理的缺陷缺乏共刺激信号6整理课件1、MHCI类分子的减少或缺乏各种组织类型的肿瘤细胞中MHCI类分子的表达减少或缺失，可造成肿瘤在宿主体内持续性增长、转移性增强和预后不良。7整理课件人类MHCI分子表型改变至少4种方式全部丢失，包括HLA-A、B、CHLA一条单体型丢失，即A,B,C三位点等位基因丢失一半某个位点丢失某个等位基因丢失8整理课件肿瘤MHCI类分子表达异常与肿瘤生物学特征的改变9整理课件T细胞的识别—双重识别T细胞不能识别——完整的抗原分子T细胞通过TCR——识别由APC加工处理并由MHC分子提呈的抗原肽T细胞上的辅助受体CD8+/CD4+——识别MHC分子内源性抗原——由MHCⅠ类分子提呈给CD8+T识别外源性抗原——由MHCⅡ类分子提呈给CD4+T识别10整理课件T细胞识别两种抗原相关情况11整理课件2.抗原加工处理缺陷（1）肿瘤细胞遗传物质的不稳定性可造成PSMB和TAP基因的突变。PSMB（β型蛋白酶体亚单位）作用：参与肿瘤抗原降解成能被MHCI类分子识别的抗原肽段TAP（抗原加工相关转运蛋白）作用：将降解的抗原肽从胞质内转运到内质网内与MHCI类分子装配（2）有些病毒产物（HSV-ICP47)在胞内抑制PSMB活性，干扰TAP蛋白功能，从而阻止抗原肽形成和其转运进入内质网,影响MHCI分子和抗原肽的结合及其在肿瘤细胞膜表面上的表达。12整理课件肿瘤细胞的抗原加工处理缺陷13整理课件事实证明对手术切除的黑色素瘤，乳腺癌和宫颈癌的标本进行测定，也显示不同程度的TAP蛋白和PSMB的丢失导致——抗原加工过程中出现问题。在恶性转移性肿瘤中TAP蛋白和PSMB的丢失的频率要比原发性肿瘤明显升高，所以恶性转移性肿瘤的治愈率很低。14整理课件3.缺乏共刺激信号许多肿瘤细胞往往缺乏B7分子——无法为T细胞活化提供共刺激信号。有些肿瘤细胞表面不表达或低表达粘附分子ICAM-1或LFA-1，导致T细胞应答能力低下。15整理课件B7基因转染肿瘤细胞为CTL活化提供共刺激信号16整理课件T细胞的激活——双信号17整理课件小结一回顾：肿瘤细胞的免疫原性低下MHCI类分子的减少或缺失抗原加工处理的缺陷缺乏共刺激信号18整理课件二、效应细胞的功能异常T细胞通过TCR识别p-MHC复合物，启动下游的信号转导系统，激发T细胞的增殖、分化，产生特异性应答。参与T细胞信号传导的成分，主要包括CD3ζ链、Src家族PTK（Lck和Fyn）、Syk家族PTK（ZAP-70)。19整理课件T细胞抗原识别信号转导途径20整理课件近年发现，肿瘤患者病灶和外周血的TIL以及荷瘤动物脾脏中的T细胞——信号转导分子发生表型改变或表达水平下降，直接导致T细胞成熟障碍和免疫功能低下，使肿瘤特异性T细胞的激活受阻，IL-2受体和IL-2表达明显下降。而且，有缺陷的T细胞极易遭到破坏，最终造成机体的细胞免疫和体液免疫无法发挥有效的抗肿瘤作用。估计效应T细胞这些功能的变化和肿瘤的微环境有密切21整理课件肿瘤微环境中T细胞信号转导缺陷涉及的分子22整理课件小结二回顾：效应T细胞的功能异常23整理课件三、肿瘤微环境中免疫抑制性细胞及相关分子髓样抑制性细胞调节性T细胞肿瘤微环境中存在的多种蛋白酶24整理...
