肿瘤的免疫逃逸与免疫治疗VIP免费

肿瘤的免疫逃逸1整理课件整理课件肿瘤是一群失去正常生长调控机制，发生恶性转化和异常增殖的自身细胞。肿瘤免疫学（tumorimmunology）是研究肿瘤的免疫原性，机体对肿瘤的免疫应答和效应机制，机体的免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系，以及肿瘤的免疫诊断和免疫预防的学科。2整理课件抗肿瘤的免疫效应机制抗肿瘤免疫效应包括两方面特异性抗肿瘤免疫效应细胞免疫——CD8+T——直接杀伤肿瘤细胞——CD4+T——辅助作用TH1辅助CD8+T成熟TH2辅助B细胞产生Ab体液免疫——借助ADCC、CDC作用杀伤肿瘤细胞非特异性抗肿瘤免疫效应固有免疫细胞参与3整理课件特异性抗肿瘤免疫的效应机制4整理课件肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤细胞的免疫原性低下MHCI类分子的减少或缺失抗原加工处理的缺陷缺乏共刺激信号效应T细胞的功能异常肿瘤微环境中的免疫抑制细胞和相关分子髓样抑制性细胞调节性T细胞肿瘤微环境中存在的多种蛋白酶免疫增强5整理课件一、肿瘤细胞的免疫原性低下MHCI类分子的减少或缺失抗原加工处理的缺陷缺乏共刺激信号6整理课件1、MHCI类分子的减少或缺乏各种组织类型的肿瘤细胞中MHCI类分子的表达减少或缺失，可造成肿瘤在宿主体内持续性增长、转移性增强和预后不良。7整理课件人类MHCI分子表型改变至少4种方式全部丢失，包括HLA-A、B、CHLA一条单体型丢失，即A,B,C三位点等位基因丢失一半某个位点丢失某个等位基因丢失8整理课件肿瘤MHCI类分子表达异常与肿瘤生物学特征的改变9整理课件T细胞的识别—双重识别T细胞不能识别——完整的抗原分子T细胞通过TCR——识别由APC加工处理并由MHC分子提呈的抗原肽T细胞上的辅助受体CD8+/CD4+——识别MHC分子内源性抗原——由MHCⅠ类分子提呈给CD8+T识别外源性抗原——由MHCⅡ类分子提呈给CD4+T识别10整理课件T细胞识别两种抗原相关情况11整理课件2.抗原加工处理缺陷（1）肿瘤细胞遗传物质的不稳定性可造成PSMB和TAP基因的突变。PSMB（β型蛋白酶体亚单位）作用：参与肿瘤抗原降解成能被MHCI类分子识别的抗原肽段TAP（抗原加工相关转运蛋白）作用：将降解的抗原肽从胞质内转运到内质网内与MHCI类分子装配（2）有些病毒产物（HSV-ICP47)在胞内抑制PSMB活性，干扰TAP蛋白功能，从而阻止抗原肽形成和其转运进入内质网,影响MHCI分子和抗原肽的结合及其在肿瘤细胞膜表面上的表达。12整理课件肿瘤细胞的抗原加工处理缺陷13整理课件事实证明对手术切除的黑色素瘤，乳腺癌和宫颈癌的标本进行测定，也显示不同程度的TAP蛋白和PSMB的丢失导致——抗原加工过程中出现问题。在恶性转移性肿瘤中TAP蛋白和PSMB的丢失的频率要比原发性肿瘤明显升高，所以恶性转移性肿瘤的治愈率很低。14整理课件3.缺乏共刺激信号许多肿瘤细胞往往缺乏B7分子——无法为T细胞活化提供共刺激信号。有些肿瘤细胞表面不表达或低表达粘附分子ICAM-1或LFA-1，导致T细胞应答能力低下。15整理课件B7基因转染肿瘤细胞为CTL活化提供共刺激信号16整理课件T细胞的激活——双信号17整理课件小结一回顾：肿瘤细胞的免疫原性低下MHCI类分子的减少或缺失抗原加工处理的缺陷缺乏共刺激信号18整理课件二、效应细胞的功能异常T细胞通过TCR识别p-MHC复合物，启动下游的信号转导系统，激发T细胞的增殖、分化，产生特异性应答。参与T细胞信号传导的成分，主要包括CD3ζ链、Src家族PTK（Lck和Fyn）、Syk家族PTK（ZAP-70)。19整理课件T细胞抗原识别信号转导途径20整理课件近年发现，肿瘤患者病灶和外周血的TIL以及荷瘤动物脾脏中的T细胞——信号转导分子发生表型改变或表达水平下降，直接导致T细胞成熟障碍和免疫功能低下，使肿瘤特异性T细胞的激活受阻，IL-2受体和IL-2表达明显下降。而且，有缺陷的T细胞极易遭到破坏，最终造成机体的细胞免疫和体液免疫无法发挥有效的抗肿瘤作用。估计效应T细胞这些功能的变化和肿瘤的微环境有密切21整理课件肿瘤微环境中T细胞信号转导缺陷涉及的分子22整理课件小结二回顾：效应T细胞的功能异常23整理课件三、肿瘤微环境中免疫抑制性细胞及相关分子髓样抑制性细胞调节性T细胞肿瘤微环境中存在的多种蛋白酶24整理...