纯化工艺验证重组蛋白质药物•重组蛋白质药物纯化工艺简介•什么是工艺验证？•为什么要进行工艺验证？•怎么进行工艺验证？•风险管理•偏差与变更•再验证•工艺验证方案•工艺验证报告目录•重组蛋白质药物纯化工艺是指将表达有目的蛋白质产物的复杂的混合物中分离纯化得到符合要求的目的蛋白质产物的一系列步骤。•蛋白质纯化方法：–沉淀法–离心法–电泳法–超滤法–相分配法–层析法（色谱法）：现今制备高纯度蛋白质的最重要工具。重组蛋白质药物纯化工艺简介•特殊性：–原料药质量反复多变，成分复杂–生产过程复杂，对细微的改变非常敏感，而且经常容易受环境因素的影响，与小分子的合成相比，其生产过程表现出很高的可变性。–杂质的产生过程和产物很难被确认和定量。–药物结构复杂，可用的分析手段在分析具有活性的药物成分时，并不能完全地定性和定量所有的组分。重组蛋白质药物纯化工艺简介什么是工艺验证？•工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。（中国GMP2010年）•为证明工艺在设定参数范围内能有效稳定地运行并生产出符合预定质量标准和质量特性药品的验证活动。（确认与验证附录）•工艺验证：从工艺设计阶段到商品化生产，收集和评估数据，建立证明工艺能够始终如一地生产出优质产品的科学依据。（FDA工艺验证：一般原则与规范）•书面化的证据，证明工艺在所建立的参数范围内能有效和重复生产符合预期标准和质量属性的医药产品。（EU2001GMP）•FDA指南将工艺验证分为以下三个阶段：•1.第一阶段--Processdesign工艺设计：根据工艺开发及放大活动所获得的知识，确定商业生产工艺–1.建立和捕获工艺知识与理解（例如剂型、质量属性和生产路径、设备等）–2.建立工艺控制策略（减少输入变异）•2.第二阶段--ProcessQualification，工艺确认/验证：确认商业化生产工艺重现性能力的阶段（现国内理解的验证）–1.厂房设施设计以及公用设施与设备确认–2.工艺性能确认•3.第三阶段--ContinuedProcessVerification(持续工艺核查)，持续保证常规生产工艺处于受控状态(verification=核对，确定，证实)，因此，第三阶段可理解为生产工艺的日常监控及改进。什么是工艺验证？•保证产品安全有效，保护病人生命及健康•符合法律法规的要求•隐性但巨大的商业效益为什么要进行工艺验证？•保证产品安全有效：质量保证的基本原则在于生产出来的药品符合其预定用途。该原则包括对下列情况的理解：质量、安全性和功效被设计或构建于产品之中。质量不能仅通过生产中检查或检测以及成品检查或检测给予充分保证生产工艺的每一步均予以控制，确保成品符合包括规格在内所有质量属性。为什么要进行工艺验证？•法规要求（中国GMP2010年）：第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。为什么要进行工艺验证？•法规要求（中国GMP2010年）：第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。第一百四十七条应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。第一百四十八条确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。第一百四十九条应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。为什么要进行工艺验证？•隐性但巨大的商业效益：提高员工对工艺认识，提高工作效率减少偏差发生率，降低返工/退货的批次，避免召回更高的一次性正确率中控及成品检测...
