Toll样受体及其信号转导Tolllikereceptor(TLR)anditscellsignaling•病源体相关的分子模式（PAMP）与模式识别受体(PRR)•Toll样受体（TLR）内容：病源体相关的分子模式（PAMP）小偷小摸交通违规违章摆摊官员腐败劫持人质外敌入侵模式识别受体(PRR)治安联防/片警交通警察铁血城管中纪委防暴警察陆海空三军社会有机体的：Health-threateningpathogensa|OHHOHOHOHO._HO—P—OH‘O—P—OHHOHM'IPAMPHO病源体相关的分子模式（PAMP）的特点•结构恒定,进化保守；•可被固有免疫的特定受体所识别;•病原体赖以生存、变化较小的主要部分(如病毒的双链RNA和细菌的脂多糖)，因此病原体很难发生突变逃逸固有免疫的作用。PAMP分类：PAMP病毒/细菌胞核/产物CpGDNA单链RNA双链RNA脂多糖：革兰阴性菌肽聚糖：革兰阳性菌糖类/脂类细菌胞壁糖脂：分枝杆菌甘露糖：酵母菌PAMP主要成分脂多糖(A)和肽聚糖(B)的结构Mur(MurNac)：乙酰胞壁酸；Glc(GIcNac)：乙酰葡糖胺。认识脂多糖（LPS）•脂多糖是PAMP的一个典型代表。对脂多糖的识别在固有免疫中有特殊的地位。•首先，脂多糖为革兰阴性菌的胞壁成分，免疫刺激作用最强，全身感染会引起内毒素休克。这一致命的综合征是全身细菌感染后大量细胞因子特别是TNF~a的分泌所引起，可导致脑、心、肾、肝等要害器官的衰竭，因而LPS又称内毒素。•LPS还是固有免疫信号转导研究的突破口之一，由此发现了相应的受体TLR4，及一些当初未知的炎症基因信号转导和激活方式，开拓了研究固有免疫识别的新局面。模式识别受体Patternrecognitionreceptor，PRR•模式识别受体是主要由免疫系统细胞表达的、识别微生物特定分子结构即病原相关分子模式的免疫受体。模式识别受体特点：•胚系基因编码；•组成性地持续表达；•快速应答；•识别各种病原体表达的PAMP。模式识别受体种类与分布：•体液中的模式识别分子:PRR的游离形式---五聚体蛋白：识别PAMP成分中的磷酸胆碱。---甘露糖结合凝集素：识别PAMP的碳水化合物。---脂多糖识别蛋白模式识别受体种类与分布：•细胞表面模式识别受体---甘露糖受体（巨噬细胞）---清道夫受体（巨噬细胞）:LPS;脂蛋白；氧化LDL等---Toll样受体(TLR1/2/4/5/6/10)识别PAMP的甘露糖受体（A）和清道夫受体(B)模式识别受体种类与分布：细胞内模式识别受体---Toll样受体(TLR3/7/8/9)---NOD样受体---RIG-1样受体NLR:MDP系吞噬溶酶体中解离的革兰阳性菌胞壁肽聚糖相关成分，属PAMPNLRTLRRLRToll样受体（TLR）：•TLR发现；•TLR的分子结构与配体；•TLR的胞内分布和定位；•TLR信号转导与调控；•TLR的生物学功能；•靶向TLR的疾病治疗TLR发现TollmutationDiscoveryofToll/TLRsTLRs发现/研究进展/潜在应用：TLR基因克隆和功能鉴定；TLR信号传导通路鉴定；TLR在发育、抗感染免疫和其他生物学过程中的作用；TLR:疾病干预的靶点。人类与果蝇Toll/TLR进化树比较hTLR1hTLR6hTLR10hTLR2dToll9hTLR9hTLR7hTLR8hTLR5hTLR3hTLR4dToll6dToll8dToll718WheelerdTolldToll5dToll3dToll4人类果蝇*果蝇：9Toll;人类：10TLR;鼠：9TLR;II:TLR的分子结构与配体TLR的配体：*aTLR8If¶?o(??l}?½?@'[A配体（PAMP）介导TLR的活化TLR结构示意图胞外区跨膜区：富含Cys胞内区:TIR，蛋白相互作用区•TLR二聚化：比如TLR3/4二聚体，TLR2/TLR1异二聚体等。TLR结构简图富含亮氨酸重复序列(TLR/IL-1R)23LRR；Dimer:LRR12/20LRR20:参与配体结合TLR3ectodomainLRRTIR结构域介导的细胞互作TIRTIR结构域介导的信号传递与调控TLR的胞内分布和定位•TLR广泛分布于免疫器官和心、脑、肺、肝、肾等器官组织内；•TLR主要表达在免疫细胞，在某些上皮细胞和成纤维细胞也有表达；•不同的TLR可表达于不同细胞上；•同一细胞可表达多种TLR。TLR的组织分布ExpressionpatternsandPAMPspecificitiesTLR胞内定位:细胞膜配体；内体、溶酶体和内质网TLR@$gTLRTLRTrlacyl/2/4/5/6/1LPSHF-«BEndosorneTRAMTRJFHF-«BTLR2-TLR1M\088NF-
