The Regulatory Landscape of Osteogenic Differentiation Abstract 间质干细胞（MSCs）向成骨细胞的分化是骨发育和动态平衡的一个完整的部分，当它被不恰当地调控时，可能产生疾病，比如骨癌或骨质疏松。利用无偏倚的高通量方法，我们描述了在人类 MSCs 向骨谱系分化的过程中，基因表达，组蛋白修饰，以及 DNA 甲基化方面整体改变的图景。此外，我们第一次提供了一份基因组范围上的，关于骨主要调控转录因子Runt 相关转录因子 2（RUNX2）在人类成骨细胞中 DNA 结合位点的描述，显示出目标基因与增殖，迁移及凋亡调控有关，并与 p53 调控的基因有明显的重叠。这些发现扩展了正在出现的证据，这些证据是关于 RUNX2 在癌症，包括骨代谢，以及 p53 调控网络中有作用的。我们进一步揭示了 RUNX2 结合在远端的调控元件，启动子上，还有很高的频率结合在基因的3’末尾上。最后，我们识别出了 TEAD2 和GTF2I 是一种新的成骨调控因子。 Introduction 间质干细胞或者基质细胞（MSCs）有多谱系潜能，可以向成骨，成脂，成软骨，还有其它谱系分化（1）。MSCs 出现在骨髓和其它间质组织中，可能迁移到损伤或炎症处，参与组织修复（2）。MSCs 可在体外条件下被纯化并向成骨细胞分化，这为从分子上研究成骨提供了方便的工具（1）。关于这一过程的更多知识，对基础研究及 MSCs 在骨骼再生医学上的临床应用都是十分重要的（3），同样地，理解它在骨病中失调的情况也很重要，比如说癌症。在这点上，非常有意思的是骨肉瘤，最常见的骨原发恶性肿瘤，可能是由基因及表观遗传上的改变打断了 MSCs 向成骨的分化所致（4）。 干细胞分化受基因表达的变化所高度调控，这种变化在转录水平上与 DNA 或染色质结合在转录调控子上有关，或是与染色质图像的局部改变有关（5~7）。高通量方法的发展，比如RNA 测序（RNA-Seq），以及染色质免疫沉淀及测序（CHIP-Seq），使人们可以对这种改变。在基因组水平上进行描述（8，9）举例来说，RNA-Seq 可以系统性地发现启动子与外显子的轮流使用（10），而 CHIP-Seq 显示特定的组蛋白修饰区域，以及这些变化是如何改变基因活性的（5，8）。CHIP-Seq 也使人们可以发现基因组结合位点，并为广泛的转录因子（TFs）寻找目标基因（11，12）。此外，综合基因组分析可以在整个基因组中识别功能区域，比如启动子和增强子，这些成果又可以被用来丰富新的转录因子结合位点（TFBS）分布，以帮助发现新的生物...
