1.抗锥虫化合物体内测试模型的建立 2.别构数据库的建立以及别构调节分子特征讨论非洲人类锥虫病,亦称为非洲昏睡病,是由采采蝇传播原虫——布氏锥虫(T. brucei)引起的人体寄生虫病。该疾病是一种地方病,主要分布于非洲大陆,并对36 个国家和地区的 6000 多万人口的健康产生威胁。据估量目前约有五万到七万人感染此病。当前,用于非洲人类锥虫病日常治疗的药物仅有四种。由于这些药物均具有较为严重的副作用,新型抗锥虫药物的研发工作仍然极为紧迫。近年来,苯并硼唑类分子与查耳酮均被发现具有抗布氏锥虫活性。为了对相关化合物抗锥虫活性进行更加深化地讨论,我们合成了一系列查耳酮-苯并硼唑杂合分子,并对这些分子进行了体外抗锥虫活性测试,结果发现了若干活性较高的分子。为了进一步测试这些分子的体内抗锥虫活性,本讨论成功地进行了布氏锥虫的体外培育并且建立了布氏锥虫感染的小鼠模型,并利用该模型测试了 12 个查耳酮-苯并硼唑杂合分子的体内抗锥虫活性。结果发现 10 号化合物表现出了一定的体内抗锥虫活性,感染后 30 天内小鼠T. brucei 清除率为 20%。而 8 号和 11 号化合物则具有很好的体内抗锥虫活性,清除率在感染后 30 天内达到了 100%。在众多细胞功能调节机制中,别构调节是最为直接,有效并且快速的调节方式。与正位调节作用相比,别构调节效应具有类内源性生理作用、高选择性及不易过度调节的优点。因此,别构调节分子在药物研发中起着十分重要的作用。然而,目前大量有关别构调节的信息由于缺乏系统性的组织,给讨论人员带来了极大的不便。同时,在当前的实验条件下,别构调节分子的发现进程往往受制于潜在别构调节小分子较低的活性及其尚不明朗的结构特征。有鉴于此,在本项讨论中,我们建立了别构数据库(ASD)。这是第一个有关别构调节的网络数据库,共包含 336 个别构蛋白以及 8095个别构调节分子的相关信息。之后,我们对所有 ASD 数据库中的别构调节分子进行了分析,通过与其他来自不同数据库分子的对比,探求别构调节分子的结构和性质特征。依据可旋转键和环系统分析结果可知,别构调节分子结构通常具有较高的刚性。而疏水性较高则是别构调节分子另一个较为重要的特征。基于以上结果,本讨论提出了一条类似里宾斯基―五规则‖的别构调节分子设计经验规则。经统计,绝大部分(80%)现有的别构调节分子均符合该规则。同时,该规则对于其他数据库中的分子也表现出了良好的区分度。因此,本项讨论对于别构调节分子的化学性质讨论以及设计优化均具有一定程度的启示及指导作用。
