端粒与端粒酶得发现历程廖新化引言2025 年诺贝尔生理学或医学奖授予了 UCSF(加州大学旧金山分校)得 Elizabeth Blackburn(简称 Liz),Johns Hopkins University(约翰霍普金斯大学)得 Carol Greider(简称 Carol),以及 Howard Medical School(哈佛医学院)得 Jack Szostak。诺贝尔奖主页上介绍她/她们获奖得原因就是揭示了“how chromosomes are protected by telomeres and the enzyme telomerase”(染色体就是如何被端粒与端粒酶保护得)。端粒与端粒酶得讨论进程中贯穿着“发现现象/问题”-“提出概念/模型”-“实验验证”得思路,整个过程就像相继解开一个个 puzzle(智力谜团)一样有趣,充满了思想得光辉。重现这个思路对科学工作者就是有启发意义得。本文也提供了一个很好得科学问题推演得教学案例。染色体末端得两个难题以及端粒得概念20 世纪 70 年代初,对 DNA 聚合酶特性得深化了解引申出了一个染色体得复制问题。DNA聚合酶在复制 DNA 得时候必须要有引物来起始,而且它得酶活性具有方向性,只能沿着DNA5’到 3’得方向合成。染色体复制之初可以由小 RNA 作为引物起始合成,之后细胞得修复机器启动,DNA 聚合酶能够以反链 DNA 为模板,以之前合成得 DNA 为引物,合成新得DNA 取代染色体中间得 RNA 引物。但就是线性染色体最末端得 RNA 引物因为没有另外得引物起始,没有办法被 DNA 取代。所以线性染色体 DNA 每复制一轮,RNA 引物降解后末端都将缩短一个 RNA 引物得长度(图 1,简化得示意图,实际上染色体得 DNA 双链末端不会就是平得)。尽管这个引物不长,但就是细胞千千万万代地不断复制,假如不进行补偿,染色体不断缩短,最终就会消逝。 James Watson(因为发现 DNA 双螺旋结构获得诺奖)最早就明确指出了这个“末端隐缩问题”,并猜想染色体也许可以通过在复制前联体(染色体末端跟末端连起来)得方式来解决末端复制得问题[1]。早在 1939 年,潜心玉米遗传性状讨论得 Barbara McClintock 女士(因为发现玉米得转座子获得诺奖)注意到,在减数分裂后期偶然产生得染色体断裂很容易重新融合起来形成“桥”。在紧接着得有丝分裂中,这种染色体“断裂－融合－桥－断裂”得循环不断继续[2]。既然染色体得断裂末端这么容易相互融合,那么染色体得自然末端,为什么不容易相互融合呢？合理得推测就是,染色体得自然末端不同于非正常得 DNA 断裂末端,它应该有一个特别得结构来避开染色体之间得相互融合。更早得...
