1、癌发生的二阶段学说绝大多数肿瘤的发生都是一种受多原因作用,体现为多阶段的复杂过程,癌发生的二阶段学说是指癌变至少由两个既有区别又有联络的阶段构成,第一种为特异性的激发阶段,由使用一次小剂量的致癌物所引起,使正常细胞变为潜伏性瘤细胞。激发过程是正常细胞经致癌物作用后转变为潜伏性瘤细胞的过程,比较短暂,一般是不可逆的,已证明大部分致癌物为诱变物,因此,激发过程具有诱变性质,即波及到遗传突变。第二个阶段为比较非特异的增进阶段,由巴豆油等促癌物促成,使潜伏的瘤细胞深入发展成为肿瘤。现已证明这个过程见于肝、肺、膀胱、食管、乳腺、胃、胰腺癌。增进过程的初期具有可逆性,而后期是不可逆的,促癌物自身不具诱变性,促癌过程是被激发细胞深入增殖,逐渐形成克隆的选择过程,在这一过程中激发细胞生长失控,逃脱宿主免疫监视,逐渐形成恶性表型继而发展成浸润、转移性癌。2、基因突变的方式与原癌基因活化1)点突变:是导致癌基因活化的重要方式,例如H-ras基因第12位密码子GGC变为GTC,从而使编码的甘氨酸变为缬氨酸,使其产物P21蛋白发生变化导致ras基因活化。2)DNA扩增:某些基因通过不明原因复制成多拷贝以游离形式存在称双微体,或再次整合入染色体形成均染区,一般表达高度的染色体构造破坏与不稳定性,基因考贝数增多往往导致体现水平增高,一般认为,基因扩增和过量体现均可影响细胞的正常生理功能。3)染色体重排:例如淋巴瘤第8号染色体与第14号易位,慢粒9号与22号易位等。这种异常体现导致细胞的增殖和分化异常。4)癌基因甲基化变化:DNA甲基化状态的变化可导致基因构造和功能的异常,是细胞癌变过程中重要的一步。DNA甲基化有重要的生物学意义:控制基因体现,维护染色体完整性、调整DNA重组、抵御外来DNA入侵等。低甲基化导致某些正常状况下受到克制的癌基因或有关因子得到大量体现,此外,也会导致整个基因组的不稳定性增长。癌基因DNA甲基化水平越低,其体现水平越高,肿瘤的生物学特性越复杂。因此,DNA甲基化状态的分析有也许成为判断肿瘤生物学特性及临床预后的重要指标之一。5)基因过量体现:基因体现水平变化是细胞癌变的初期事件,Met基因过量体现重要发生胃癌、异型增生和肠上皮化生;Ras过量体现出目前慢性萎缩性胃炎、肠化、异型增生及胃癌中,是细胞增殖活跃的指标。提醒基因体现水平变化是癌变的一种重要原因。3、P53基因生物学特性与意义P53基因编码53kd的核内磷酸化蛋白,具有蛋白质-DNA和蛋白质-蛋白质结合功能。是细胞周期中负调整因子,与细胞周期的调控、DNA修复、细胞分化、凋亡等到有关。分为野生型和突变型。是最重要的抑癌基因。1)野生型p53蛋白具有反式激活功能和广谱肿瘤克制作用。2)p53蛋白具有转录调整作用。3)可正调整某些在细胞增殖周期调控起关键作用的基因,包括可调整CDK活性的p21和DNA损伤导致细胞生长受阻有关的GADD45基因。4)在细胞内的关键作用是介导DNA损伤后的细胞应激反应,维持遗传稳定性。5)在G1/S控制点起作用,决定细胞与否启动DNA合成或凋亡。6)突变型p53具有癌基因作用。7)当病毒蛋白与p53蛋白形成复合物时,使p53蛋白含量明显增长,增强细胞的增殖能力。4、信号传导通路的构成基本构成:细胞外因子、受体、联结蛋白、G蛋白、第二信使、胞内激酶、核受体。1)细胞外因子(一)刺激细胞生长的因子:1、生长因子:⑴受体具有酪氨酸激酶活性;⑵特异性,⑶多样性,⑷家族性,⑸交叉性。2、细胞因子:白介素、干扰素等,受体不具有激酶活性。3、激素、神经递质:通过G蛋白联结受体传递信号,如生长激素、乙酰胆碱等。(二)其他:抗原、肿瘤坏死因子TNF,粘附分子:纤粘连蛋白,胶原蛋白2)受体(一)酪氨酸激酶受体:大多数生长因子受体,具有酪氨酸激酶活性。有上皮生长因子受体、胰岛素受体、血小板衍生的生长因子受体家族、纤维细胞生长因子受体、神经生长因子受体家族、肝细胞生长因子受体家族(二)G蛋白联结受体:大多激素、多肽、神经递质。有7个跨膜区,膜内区与G蛋白相偶联,传导信号。(三)细胞因子受体:淋巴细胞表面受体,白介素受体、诱发细胞凋亡受体(FasTNF受体)(四...