药物性肝损伤诊治指南解读2014全球首个关于DILI的临床指南颁布2015中国首部DILI临床诊治指南颁布背景药品种类繁多人口基数庞大中草药保健品随意使用公众及医务人员认知不足缺乏规范符合中国国情的DILI指南引起DILI药物抗感染药物(含抗结核药物)抗肿瘤药物中草药及营养保健品中枢神经系统用药代谢性疾病用药非甾体类消炎药激素类药物生物制剂TCM-NM-HP-DS目前统计资料显示由于TCM-NM引起DILI占31%面临问题1.成分难以确定2.缺乏严格监管危险因素遗传因素:HLA基因多态性非遗传因素:1.年龄2.性别3.妊娠4.基础疾病:肝炎病毒、糖尿病药物因素:药物间相互作用环境因素:吸烟和饮酒对DILI的耐受、适应与易感耐受是指药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据。适应是指药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据,但继续用药生化学指标恢复正常。易感在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI,且不能呈现适应性缓解。DILI的分类和临床表现固有型DILI(intrinsicDILI)和特异质型DILI:固有型DILI具有可预测性,与药物剂量密切相关,剂量越高越易导致肝损伤,潜伏期短,个体差异不显著。APAP是引起固有型DILI的典型代表。特异质型DILI具有不可预测性,临床不常见,个体差异显著,与药物剂量的关系相对不大,动物实验难以复制,临床表现多样化。急性DILI和慢性DILI急性DILI占绝大多数。据估计,约5.7%~20%的急性DILI可发展为慢性DILI,慢性DILI约占所有DILI的13.6%。另有研究显示,急性DILI发病3个月后约42%的患者仍存在肝脏生化指标异常,随访1年约17%的患者仍存在肝生化指标异常。胆汁淤积型DILI相对易于进展为慢性。目前多采用2010年美国DILIN提出的慢性DILI定义,是指DILI发生6个月后,血清ALT、AST、ALP及胆红素仍持续异常,或存在门静脉高压或慢性肝损害的影像学和组织学证据。肝细胞型、胆汁淤积型、混合型DILIR计算方法:ALT/正常值高值÷ALP/正常值高值R≥5为肝细胞损伤型R≤2为胆汁淤积型2≤R≤5为混合型DILI的生物学标志物理想的DILI生物标记物(BM)应有助于判断亚临床DILI,提高已有DILI的诊断率,区分DILI的轻重程度,鉴别适应性和渐进性DILI,以及帮助判断DILI的预后等。但目前临床上仍以血清ALT、ALP、TBIL以及INRINR作为判断DILI严重程度及其预后的常用指标,缺乏DILI特异性。近年陆续报告多种新的细胞损伤相关BM,其价值尚需在各种DILI和其他原因肝损伤中进行广泛验证。诊断策略1978年Hy’s法则及不断更新的优化方案。1978年日本“肝和药物”研究会诊断标准。20世纪90年代早期,Danan方案及在此基础上改良的RUCAM评分系统,由于此系统具有较高的可靠性、可重复性以及特异性,现多数沿用至今。1997年Maria方案2004年,日本肝病学者提出了新方案,在RUCAM评分系统基础上增加药物淋巴细胞刺激试验,DDW-J。2007中华医学会消化病分会肝胆学组。2009结构性专家诊断程序(SEOP)2014年美国胃肠病学会临床指南:特异质性药物诱导性肝损伤(idiosyncraticDILI,IDILI)的诊断和处理。实践证明,RUCAM仍是当前最好的DILI诊断工具Hy’s法则与对照药物或安慰剂比较,该药物更容易导致患者血清ALT或AST出现较正常值3倍或3倍以上的升高;在临床试验中,在出现转氨酶升(aminotransferase,AT),通常高于正常值3倍以上的同时,少数患者会出现血清TBL高于正常值2倍以上,而此前患者没有胆汁淤积的表现(ALP上升);没有其他原因可以解释患者出现AT和TBL升高,例如甲型、乙型或丙型病毒性肝炎,慢性或急性肝病,或者其他导致肝损伤药物。Scoresexcluded(score<=0)unlikely(1~2)possible(3~5)probable(6~8)highlyprobable(>8).何时进行肝脏活检临床和实验室检查仍不能确诊,尤其AIH仍不能排除时停药后,生化指标仍持续上升或出现肝功能恶化的其他迹象停药1-3个月,生化指标未降至峰值的50%或更低怀疑慢性DILI或伴其他CLD时长期使用某些可能导致肝纤维化的药物,如甲氨蝶呤DILI严重程度分级0级:无肝损伤。患者对暴露药物可耐受,无肝毒性反应。1级:轻度肝损伤。生化学检查仅...