第四十三章人工合成抗菌药VIP免费

第1页共3页药理学pharmacology编号：时间：2021年x月x日书山有路勤为径，学海无涯苦作舟页码：第1页共3页第四十三章人工合成抗菌药氟喹诺酮类药物的心脏毒性动物实验结果显示，氟喹诺酮类药物具有潜在的心脏毒性，主要表现剂量依赖性QT间期延长，注射给药时尤为明显。氟喹诺酮类药物的心脏不良反应罕见，明显少于肝脏毒性、光毒性、中枢神经系统毒性。但是，心脏毒性一旦发生，后果严重，甚至可威胁生命。氟喹诺酮类药物对豚鼠心肌动作电位影响的实验结果显示，在相同的血浆药物浓度（100μmol/L）下，司帕沙星、加替沙星、格帕沙星与莫西沙星分别使动作电位时程延长了41%、31%、24%与25%；而左氧氟沙星、曲伐沙星、环丙沙星、吉米沙星不延长或极少延长动作电位时程。氟喹诺酮类药物阻断小鼠心肌细胞快速延迟整流钾电流（IKr）的IC50值（即50%IKr被抑制的浓度，μmol/L）分别为0.23（司帕沙星）、0.75（莫西沙星）、26.5（加替沙星）与27.2（格帕沙星）。另有报告比较了7种氟喹诺酮类药物对IKr的阻滞强度，依次为司帕沙星﹥格帕沙星﹥莫西沙星﹥加替沙星﹥左氧氟沙星﹥环丙沙星﹥氧氟沙星。氟喹诺酮类药物导致心脏毒性的主要原因是其阻滞了心脏钾通道，特别是IKr，从而延长QTc间期。临床上，此类QTc间期延长可引发心律失常，最常见的是尖端扭转型室性心动过速（TdP）甚至心室颤动。临床上已经观察到与氟喹诺酮类药物相关的TdP个案发生，发生率为司帕沙星﹥格帕沙星﹥加替沙星﹥左氧氟沙星﹥氧氟沙星﹥环丙沙星。格帕沙星上市不久，因发生7例严重的心脏毒性致死事件（其中3例为TdP），而撤出市场。目前，司帕沙星也面临撤市的危险。药物相互作用对氟喹诺酮类药物诱发心脏毒性的影响亦应高度重视。当合用延长QTc的抗心律失常药尤其是Ia类（奎尼丁、普鲁卡因胺等）及Ⅲ类（胺碘酮、索他洛尔等）；或合用延长QTc的抗精神病药、抗组胺药（西沙必利）、大环内酯类抗生素（红霉素、克拉霉素）时，均能增加氟喹诺酮类药物诱发TdP的危险性。氟喹诺酮类药物对软骨及关节的毒性1．软骨毒性连续7天至数月给予幼年动物较高剂量的氟喹诺酮类药物，均可诱发不同程度的关节软骨病变。大鼠关节软骨受损程度为萘啶酸组﹥氧氟沙星组﹥环丙沙星组﹥左氧氟沙星组和氟罗沙星组。病损程度与动物种属、动物年龄、药物剂量、血药浓度有关；年龄越小，血药浓度越高，损伤程第2页共3页第1页共3页编号：时间：2021年x月x日书山有路勤为径，学海无涯苦作舟页码：第2页共3页度越重。幼龄犬及大鼠饲以缺镁饲料，可出现步态不稳；并出现与给予氟喹诺酮类药物相同的关节症状及关节软骨损伤性病理学改变。现已证明，氟喹诺酮类药物的C4羰基与C3羧基能与Mg2+形成络合物，并沉积于关节软骨，造成局部缺Mg2+而致软骨损伤。氟喹诺酮类药物不推荐用于儿童及骨骼生长期的患儿。国内研究发现，服用环丙沙星孕妇的流产胎儿出现与动物实验相似的关节软骨损伤，胎儿关节和软骨中的药物浓度增高，软骨中纤维粘连蛋白表达增加，Ⅱ型胶原蛋白表达减少。因此，本药禁用于孕妇和哺乳妇女。一项国外临床统计结果显示，应用环丙沙星的2030例患儿中，31例（1.5%）出现关节痛，但未见关节炎发生。英国1700多例患儿服用环丙沙星也未出现急性关节炎与关节毒性。日本批准诺氟沙星作为儿童及青春期人群感染的治疗药物，疗效满意，未见关节症状发生；治疗过程中应用MRI进行检测，亦未发现软骨病变的证据。目前，多数学者认为本类药物不宜常规用于儿科感染；但是，对于危重感染且应用其他抗菌药物治疗失败的年幼患者，充分权衡利弊后，可选用某种适当的氟喹诺酮类药物。2．跟腱炎与腱断裂跟腱炎与腱断裂是氟喹诺酮类药物的罕见不良反应。最早的报道多见于服用培氟沙星者，随后在氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星等均有报道。欧洲曾回顾性调查了100例应用培氟沙星的患者，其中31例出现跟腱断裂，停药后恢复。法国曾报道千余例因氟喹诺酮类药物（主要是培氟沙星）引起的跟腱炎病例，初始体征表现为充血和/或炎症及水肿。在大鼠跟腱毒性的比较实验中发现，培氟沙星与氟罗沙星毒性最大，洛美沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星次之，司帕沙星、依诺沙星最小，...