第1页共11页药理学pharmacology编号：时间：2021年x月x日书山有路勤为径，学海无涯苦作舟页码：第1页共11页第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药离子通道病细胞膜离子通道结构和功能正常是细胞进行生命活动的基础，离子通道特定位点的突变将导致其激活、失活功能异常，引起细胞功能紊乱，形成各种遗传性疾病。近年来，医学和生物学界开始关注细胞膜上的电压门控钠、钙、钾和氯离子通道功能改变离子通道基因缺陷或功能改变与某些疾病的密切关系。随着分子生物学技术的发展，已知一些疾病的发生与特定通道基因的改变有关，即通道基因的突变会导致其相应的通道蛋白结构与功能异常，进而诱发机体发生遗传性疾病（即遗传性或原发性离子通道病），同时某些疾病又可使某种离子通道功能甚至结构发生改变（即继发性改变）。随着离子通道生理学、病理学和分子遗传学等方面的研究进展，人们对离子通道病的发病机制有了更深入的认识，将有助于开辟离子通道病治疗的新途径。离子通道病（IonChannelpathies）是离子通道基因缺陷与功能改变所引起的先天性与获得性疾病，也称为离子通道缺陷性疾病。近来大量研究表明，钠、钾、钙及氯通道的分子结构发生异常，都可以导致疾病的发生。根据引起疾病通道的不同可分为钠通道病、钾通道病、钙通道病及氯通道病。第一节钠通道病电压门控性钠离子通道（简称钠通道）是存在于大多数可兴奋细胞膜上的膜内蛋白质，它主要在快速去极化时引起动作电位的传播，参与心肌动作电位0期的形成。钠通道蛋白结构及其编码基因发生改变，将引起相关疾病，即钠通道病。第2页共11页第1页共11页编号：时间：2021年x月x日书山有路勤为径，学海无涯苦作舟页码：第2页共11页一、骨骼肌钠通道疾病成年人骨骼肌钠通道α亚基的编码基因一旦发生突变后可造成一组临床上症状相似的遗传性疾病，研究资料表明人类染色体17q23位上钠通道α亚基SCN4A基因突变可诱发高血钾性周期性麻痹、先天性肌强直或非典型性肌强直等疾病。（一）高血钾性周期性麻痹高血钾性周期性麻痹HyperPP（hyperkalemicperiodicparalysis，又称Gamstorp,sdisease）是一种显性遗传性肌肉疾病。它的临床症状呈一过性肌无力或麻痹，通常在运动后休息时发作或因摄入富钾食物造成血液中K+浓度升高所引起。临床上HyperPP病人在麻痹发作前往往会出现肌强直征兆。病人的麻痹性发作与血液中钾离子浓度升高相关。大多数HyperPP是由钠通道α亚基的M1592V和T704M突变所引起的，A1156T和M1360V突变也可导致出现HyperPP的症状。T704M位于Ⅱ结构域S5片段膜内侧，M1592V位于Ⅳ结构域S6片段的膜内侧，这两个结构域中的S5和S6片段被认为参与了通道失活化门控部件接受位点（receptorsite）的形成。对HyperPP病人活检肌肉纤维的电生理记录显示了一个持续的钠电流。该电流在低膜电位状态（-70mV）下仍可被激活。虽然对HyperPP突变基因在哺乳动物细胞系中表达后进行了广泛的研究，但突变钠通道诱发骨骼肌麻痹的机制尚无定论。Cannon和SttrittMeffer曾报道：大鼠骨骼肌钠通道M1592V和T704M突变体的异常失活化过程是由于短时程内通道开放次数和重复发放频率的增加所致。这一结果似乎与单个钠通道在快和慢门控方式之间自发切换的观察结果及所提出的门控假说相一致，并更倾向于慢门控机制。与此相反，Cumins等也对大鼠骨骼肌T704M突变体进行了研究。他们发现突变通道活化的电压依赖性朝着负膜电位移动了10～l5mV，而突变型与正常钠通道在快速失活化的动力学、电压依赖性或恢复过程等方面无明显差别。另据报道，通道活化的电压依赖性改变会导致活化和失活化过程之间有重叠，该重叠可由在-70～-35mV电压范围内检测到的持续钠电流以及在病人肌纤维中观察到的去极化加以解释。肌纤维去极化将导致绝大多数正常钠通道失活化，使肌肉不能兴奋。此外，外部K＋浓度升高可引起完整肌细胞和肌管中突变钠通道的功能异常。相反，在被分离的细胞膜片或异源细胞所表达的突变钠通道对膜外K+浓度不敏感，提示K+可能通过改变膜电位的方式间接发挥作用。（二）先天性肌强直病先天性肌强直病（paramyotoniacongenita，PC又称Eulenburg'sdisease）的临床症状特点是...
