强制降解试验怎么做,稳定性指示方法怎么建(课件)强制降解试验怎么做稳定性指示方法怎么建(课件)引言强制降解试验到底应该怎么做才合适？具体的操作细节应该如何执行？符合FDA要求的稳定性指示方法建立的具体步骤是什么？1.前言药物分子的化学稳定性是一个非常值得关注的问题，因为它会影响药物产品的安全性和有效性。了解分子的稳定性有助于选择合适的配方和包装，并提供合适的贮存条件及有效期。强制降解试验是在比加速试验条件更剧烈的条件下研究药物的降解途径与降解产物，从而确定分子的化学稳定性的方法。ICH指导原则指出，强制降解试验旨在识别可能的降解产物，建立降解途径，明确分子的化学稳定性，并验证所选择的稳定性指示方法（1）。但是这些指导原则只是概括性的论述，并没有提供具体操作的细节。新药申报中要求提交长期试验（12个月），加速试验（6个月）或中间条件（6个月）的稳定性数据，因此对降解杂质的分离、鉴定、定量研究所需的时间会很长。强制降解试验在很短的时间，如几周内就可以产生降解杂质，有助于杂质的研究。强制降解试验可以用来开发用于加速长期试验的稳定性指示方法，本文对强制降解试验的设计及其在开发稳定性指示方法方面的应用，提出了一些重要建议，值得借鉴和思考。2.强制降解试验的目的是什么？建立原料药和制剂的降解途径解产物阐明降解产物的结构区分配方中与制剂相关和不相关的降揭示确定处方中原料药的内在稳定性原料药和制剂的水解、氧化、热解或光解等降解机制（1，2）建立稳定性指示方法处方了解药物分子的化学性质确定更加稳定的解决稳定性试产生一个与ICH正式稳定性试验相似的降解杂质谱验中有关的问题（3）第1页共6页3.何时进行强制降解试验的研究？在新药和仿制药研发中了解何时进行降解试验是很重要的。FDA建议在phaseIII阶段进行降解试验。对于API，应进行不同pH溶液、氧气和光照、高温高湿条件下的降解试验。采用一批样品进行，结果在年报中进行提交（4）。然而，在preclinicalphase或phaseI阶段非常鼓励对API进行降解试验研究，目的是有足够的时间来确定降解产物、结构确证、优化降解条件。一个早期的降解研究对于API生产工艺的改进以及选择恰当的稳定性指示方法也具有一定意义（5，6）。4.降解多大程度才合适呢？降解多少才合适这一问题在药学研究人员中是一个经常讨论的问题。在色谱分析方法中一般认为降解5%-20%是合理的，对于分析方法验证来说降解10%为最优（7,8）。有些科学家认为对于含量下限为90%的小分子药物来讲10%的降解程度是最佳的。有其他科学家建议可在API中加入降解杂质在制剂的稳定性考察过程中监控其稳定性（2）。没必要强求强制降解试验一定要产生降解产物。如果在加速稳定性方案中的降解条件下API或制剂没有降解，那么降解研究可以终止（11）。这说明产品具有良好的稳定性。过度降解可能导致二级降解产物，而这在产品的储存期间可能并不会产生（12）。由于制剂中的辅料和主药浓度与API不同，因此制剂的产生降解杂质的方案可能与API是不同的。推荐在溶液中进行最长为14d的降解试验（氧化降解试验最长24h），为方法开发提供降解样品（13）。5.如何设计降解条件（策略）？降解条件的选择应与产品在正常生产条件、贮藏、使用条件相关，因药而异（9）。对于API和制剂，通常的降解方案如下流程图所示：降解条件最少应包括酸碱水解、热、氧化、光照（5,14-16）、还可能有冻融循环等（10）。指导原则中没有pH、温度、氧化剂的特别规定。光降解试验的设计是根据ICHQ1B中的光源应包括可见光和紫外光（UV，320-100nm）（11）。最初目标是找到使API产生大约10%降解的条件。降解试验中最常用的降解条件见表1（17）。第2页共6页一些科学家发现开始时使用80℃条件或更高条件在短时间（2,5,8,24h等）多个时间点测定降解率是很实用的（18），主要降解杂质和次级降解杂质会通过早期时间的检测进行区分开来，有助于更好的理解降解途径。还有一种方法是使用API按表1中的条件开始降解，然后根据情况增加或降低条件来获得足够的降解。与剧烈条件和短时间方法相比，这种降解策略较好，理由是：（i）当使用剧烈条件时降解机理可能...
