大麻素在神经系统中的作用及其机制的研究进展(精)VIP专享VIP免费

[11-05-1811:29:00]作者：刘婷熊平编辑：studa090420【摘要】大麻素因对神经系统具有广泛的生理作用从而有着极大的临床应用价值。大麻素可以在脊髓、脊髓上及外周多个水平参与对痛觉的调制。同时，大麻素对运动功能、学习和记忆、神经内分泌等具有调制作用，也有研究表明大麻素对神经细胞具有保护作用。本文综述了大麻素在神经系统中的作用。【关键词】大麻素大麻素受体神经系统大麻类植物是最早被人类认识的成瘾性植物之一，大麻含有多种活性成分。目前已被肯定的大麻素受体分别是大麻素受体1（cannabinoidreceptor-1,CB1）和大麻素受体2（(cannabinoidreceptor-2,CB2）。根据大麻素的来源可将内源性大麻素系统（Theendocannabinoidsystem,ECS）分成三类:一是从植物中提取的活性成分,数量很多,其中最重要的是△9-四氢大麻酚(△9-tetrahydrocannabinol,△9-THC);二是内源性大麻素配体,主要包括花生四烯酸氨基乙醇（Anandamide，AEA）、2-花生四烯酸甘油(2-arachidonoylglycero,2-AG)等;三是人工合成的大麻素,包括一些CB1和CB2受体激动剂和拮抗剂。大麻素具有广泛的生理作用及潜在的临床应用价值，主要归纳为以下几方面。1大麻素与疼痛大麻素在神经系统中最重要的功能就是镇痛。天然的大麻素及其合成品在各种急慢性疼痛、炎性疼痛和神经痛模型中都具有明显的镇痛作用[1,2]。大麻素的镇痛机制是多方面的，可以发生在神经系统的各个水平，包括外周神经系统和中枢神经系统。1.1大麻素的中枢镇痛作用：用微量注射法将CP55940(CB1受体激动)注射到中脑导水管腹外侧区、延脑头端腹内侧核群、丘脑外侧核群可观察到明显的镇痛效果。这表明在脊髓以上水平，大麻素参与了对痛觉的调制。在大鼠中脑导水管周围灰质和延脑头端腹内侧核群，γ-氨基丁酸(γ-aminobutyricacid,GABA)释放导致的抑制性突触后电位可以被WIN55，212-2阻断，而该作用可以被SR141716A翻转，这提示通过激活CB1受体抑制GABA的释放可能是大麻素在导水管灰质和延脑头端腹内侧核群的镇痛机制之一。另外，脑室和鞘内注射小剂量的Δ9-THC或CP55490可以增强吗啡在大鼠热辐射刺激实验中的镇痛能力，该作用可被SR141716A阻断，也可被阿片受体拮抗剂纳洛酮阻断，表明大麻素也可通过激活阿片受体在中枢发挥镇痛作用[3]。大麻素的镇痛作用也可发生在脊髓水平。髓鞘内注射大麻素受体激动剂也能产生明显的镇痛效果。免疫组化研究显示在外侧网状核和脊髓腰段都有大量的CB1受体分布，这是大麻素脊髓镇痛的结构基础。应用α2受体拮抗剂育亨宾可以拮抗Δ9-THC引起的镇痛效果，而不能阻止Δ9-THC产生的体温降低和强直性痉挛，提示大麻素在脊髓的镇痛效果部分是由外侧网状核至脊髓腰段的肾上腺素能下行系统介导的。还有研究显示在脊髓背角处位于突触前的CB1受体激活可抑制谷氨酸盐的释放。大麻素对C类伤害性感觉神经纤维的高度抑制作用可因此而调整脊髓兴奋性传递,进而在脊髓水平产生镇痛作用[4]。大麻素在一些慢性疼痛和难治性疼痛方面的镇痛效果优越；同时，其躯体依赖症状小于吗啡类物质。因此，大麻素在疼痛治疗方面具有极大的临床应用价值。1.2大麻素的外周镇痛作用：在神经部分结扎所致神经痛模型中，局部注射大麻素受体激动剂WIN55，212-2产生的镇痛效果可以被外周给予而不是鞘内给予大麻素受体拮抗剂SR141716A所阻断，这表明在外周大麻素及其受体参与了痛觉的调制。在背根神经节的神经元上，WIN55，212-2抑制电压依赖性钙电流；AEA减少辣椒素引起的钙内流及钾激活的钙内流；在离体实验中AEA可以抑制辣椒素诱发的降钙素基因相关肽在初级感觉神经元中枢端和外周端的释放。因此，通过激活外周感觉神经元上的CB1受体，降低初级感觉神经元的兴奋性和减少神经递质及神经调质的释放可能是大麻素外周镇痛的机制之一。有学者用小鼠做实验发现表达在外周伤害感受器终端的CB1受体具有镇痛作用,并且作用于周围神经系统的CB1激动剂不会产生任何中枢副作用[5]。同样,在对骨关节炎模型研究后发现,激活外周CB1受体可以减少传入神经纤维的机械敏感性。在注射CB1受体拮抗剂后神经活动增加,表明在骨关节炎时,内源性大麻素大量释放。所以外周CB1受体可能是控制...