多发性骨髓瘤的新药研发与治疗现状VIP免费

多发性骨髓瘤的新药研发与治疗现状多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）于1889年获得学界普遍承认。但是其治疗在最初100年却进展缓慢，从马法兰联合泼尼松（MP）方案到大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（autologousstemcelltransplantation，ASCT），患者的中位生存时间（medianoverallsurvival，mOS）仅2年左右。20世纪末至21世纪初，沙利度胺、硼替佐米和来那度胺为代表的新药出现，带来了MM治疗领域的第一次革命性进步，患者治疗疗效显著提高，mOS延长至5～6年。2012年以后，MM治疗领域迎来了第二代新药浪潮。这些药物中有原作用机制药物的新一代剂型，有抗体类药物，有新型作用机制的靶向性药物，此外嵌合抗原受体T细胞（chimericantigenreceptorT-cellimmunotherapy，CAR-T）等细胞治疗手段也进展迅速。上述新药给MM患者带来了更多的治疗选择，更好的疗效，更优的安全性，为治愈带来曙光。本文将对近年来MM领域新药研发及应用于治疗的情况进行综述。1原有作用机制药物的新一代剂型1.1第3代免疫调节剂泊马度胺泊马度胺（pomalidomide，P）属于第3代免疫调节剂（immunomodulatorydrugs，IMiDs），与来那度胺结构类似，可直接抗骨髓瘤和免疫调控肿瘤微环境，但作用更强。2013年2月美国食品药品监督管理局（FDA）、2013年8月欧洲药品管理局批准泊马度胺用于复发/难治性骨髓瘤。泊马度胺目前并未在国内上市，但是中国有多个泊马度胺仿制药正在开展临床试验。虽然单药应用疗效有限，但是IMiDs能够刺激T细胞增殖，诱导IL-2、IFN-γ分泌，从而增加NK细胞的数量，改善其抗肿瘤功能。此外，IMiDs还能够降低Tregs的活性，增强细胞毒性T细胞的功能，改善树突状细胞提呈肿瘤抗原的效能等。这些多样化、多方式调节免疫的特性支持IMiDs作为基础用药，与其他类型的免疫治疗药物使用取得协同效果。目前，这方面的尝试有IMiDs与埃罗妥珠单抗（elotuzumab）的联合，与CD38单抗的联合，以及与程序性死亡受体-1（programmedcelldeathprotein-1，PD-1）抗体的联合等［14-18］。1.2第2代蛋白酶体抑制剂卡非佐米卡非佐米（carfilzomib，K）结构与第1代蛋白酶体抑制剂（proteasomeinhibitors，PIs）硼替佐米不同，其特异与N端苏氨酸残基结合，这种高度的选择机制使得药物不良反应相对减少。此外其与靶点的结合为不可逆性，临床前体内及体外实验中卡非佐米对蛋白酶体均显示了较硼替佐米更强、时间更长的抑制。2012年7月美国FDA批准卡非佐米用于最少经二线治疗的患者。目前，已经完成的临床研究中，ENDEAVOR研究显示，卡非佐米联合地塞米松治疗复发难治性MM较硼替佐米联合地塞米松可使患者mOS延长7.6个月（47.6个月vs.40.0个月）。ASPIRE的临床试验显示，在复发难治性患者中，KRd（K联合来那度胺、地塞米松）优于Rd（来那度胺联合地塞米松），两组的中位缓解时间分别为28.6个月和21.2个月。鉴于卡非佐米在复发难治性MM中的良好疗效，因此在初诊患者中也开展了一系列研究。CLARION研究入组955例老年不适合移植的MM患者，随机接受KMP和VMP治疗，最终两组的中位疾病进展时间（medianprogression-freesurvival，mPFS）分别为22.3个月和22.1个月，mOS均未达到，两组之间无显著性差异。≥3级不良事件总体发生率无差异，但≥3级神经炎发生率KMP组较VMP组显著降低，分别为0.2%和11.9%。KMP组患者的心力衰竭、高血压、肾功能衰竭等毒性略高于VMP。针对适合移植的患者，2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）公布了ENDURANCEⅢ期试验结果，KRd方案较VRd方案未能改善患者PFS与3年总生存率。不良反应方面，两组3级以上神经炎分别为1%和8%，3级以上心/肺/肾毒性分别为16%和5%。但是这项研究未入组遗传学高危的患者，可能影响了研究结果。总体而言，卡非佐米的疗效肯定，神经炎发生率明显较低，未来将是MM患者的一个重要选择。2抗体类药物2.1抗CD38单抗CD38在浆细胞中普遍表达。而且，长期存活的浆细胞以及MM的启动浆细胞均高表达CD38，提示针对CD38的治疗可能有助于消除MM干细胞。因此，关于抗CD38抗体的研究很多。遗憾的是，前期的抗CD38单抗均未显示疗效。达雷妥尤单抗（daratumumab，Dara）是MM领域第一种显示了单药临床...