细胞凋亡机制与白血病基因调控2007级生态学叶睿yr-yy.forever@163.com摘要：白血病是人类造血系统的恶性增殖性肿瘤疾病。联合化疗是目前最常用的手段,其作用是全身性的,它既作用于白血病细胞,又作用于正常细胞,毒副作用较大,且无限制增加剂量和强烈程度,仍不能消灭微量残留白血病细胞(MRLC),仍有复发。现代医学研究证实,许多药物可以通过干扰肿瘤细胞生长、代谢、增殖等过程,最终诱导触发肿瘤细胞分化发生凋亡。细胞凋亡又称细胞程序性死亡(ApoptosisAPO),是1975年首先由英国学者Kerr等提出,用以描述一种在细胞形态学上有别于细胞坏死(Necrosis)的细胞死亡过程(Progammedcelldeath,PCD),是在某些生理或病理条件下,细胞接到某种信号的触发后主动参与并遵循一定程序的较慢的死亡过程。它不仅在细胞的发育、分化、成熟、死亡中起着重要的作用,而且在肿瘤的发生、生长、成熟、细胞损伤反应、信息传递、抗肿瘤药物治疗以及白血病治疗中生长因子的应用等方面具有重要的意义。凋亡在细胞的增生和死亡的平衡中起重要作用，同时,凋亡也与肿瘤的发生、转归及抗肿瘤药物的治疗结果有密切联系。近年来,凋亡与白血病的关系已成为研究的热点。关键词：细胞凋亡白血病基因调控诱导1.凋亡概念生物体内有两种形态学和生化改变截然不同的细胞死亡方式,其一为坏死,属“事故性”或“病理性”死亡其二为细胞凋亡,属“程序性”或“生理性”死亡,既细胞程序性死亡（PCD）由英国爱丁堡大学生物学家Kerr首先提出,他早在1972年就描述了形态学上不同于坏死性细胞的另一种细胞死亡方式,并称之为凋亡细胞死亡。2.凋亡特征细胞凋亡与坏死不同,凋亡常散发于单个细胞,变化始自胞核,但质膜和细胞器完整,无细胞内容物外泄,不发生炎症反应它不是一个被动的细胞降解过程,而是个伴有与凋亡有关的蛋白质和特异性DNA降解的过程。坏死发生在细胞受严重而突发的损伤之后,是病理状态,常累计较大范围的组织,自胞膜损伤开始,细胞内容物外泄,引发炎症反应。凋亡从形态学来看,先是染色质压缩,呈块状致密染色区,聚集与核膜,呈境界分明的颗粒状或新月状小体,然后细胞质浓缩,由核膜连同部分完整的细胞器一起包裹,形成凋亡小体,凋亡小体的形成既是细胞凋亡的主要形态学特征,亦是鉴别细胞凋亡与凝固性坏死的最可靠指标之一。尽管凋亡与坏死存在不少差别,但近来人们逐渐认识到区别两者已不很重要。至少在白血病的治疗中如此,凋亡也好,坏死也罢,重要的是使白血病细胞死亡[1]。3.凋亡相关基因细胞凋亡的基因调控近年来研究发现细胞凋亡受多种基因水平的调控,可能是多种基因参予的复杂的调控机制,现概述如下3.1p53基因突变可抑制细胞凋亡p53基因是一种抗癌基因,野生型p53基因在细胞周期的调节中起重要作用。多种实体肿瘤及恶性血液肿瘤细胞含有p53基因的异常,多为一个等位基因的点突变,伴有另一个等位基因的缺失,产生突变型p53蛋白。现已证明野生型p53基因可促进细胞的凋亡,而突变型p53基因则抑制细胞的凋亡,将野生型p53基因导人含突变型p53基因的白血病细胞中,则可诱导白血病细胞的凋亡。3.2Bcl-2基因抑制细胞凋亡Bcl-2基因位于染色体18q21,近年来研究提示Bcl-2基因促进[2]细胞的生存,抑制细胞的凋亡,其生理功能是防止细胞的衰老,因而与细胞的存活有关。最新研究发现细胞凋亡需要多种蛋白酶的活化,而Bcl-2具有蛋白酶抑制剂的功能,可见Bcl-2抑制细胞凋亡的机制是多方面的。3.3c-myc癌基因高表达可诱导细胞凋亡c-myc癌基因的高表达不仅可以促进细胞的增殖,抑制细胞的分化,最近的研究还证明可参予细胞的凋亡调控。3.4PML-RARa融合基因抑制细胞凋亡PML-RARa融合基因是APL特异性表达的产物,研究发现将该基因导人U937细胞,能抑制维生素D3及转化生长因子β对U937细胞的诱导分化作用,并可抑制其细胞凋亡,因而PML-RARa融合基因也是抗细胞凋亡基因。3.5ICE家族化疗、放疗、免疫疗法等各种凋亡信号进人细胞内,都最后集中到以caspase3为代表的caspase群活化。细胞死亡的最终阶段的细胞内变化分为两种:一种是DNA分解;另一种是细胞骨架及细胞膜的破坏。有关研究已经明确了一部分DNA分解的途径,并分离出了与caspase3活化相关的活化型caspase相关分解酶(CAD...
