难治性抑郁症的发病机制约15%的抑郁症患者（约30%的重度抑郁症患者对原来的一系列抗抑郁剂治疗无反应，40%慢性抑郁症缺乏反应）最终转化为难治性抑郁症(treatment-resistantdepressionTRD)。TRD的定义多种多样1995年1、对于剂量和疗程没有进行明确规定；2、认为同一作用机制内换药的效果比不同作用机制之间换药差,但目前尚未得出一致性结论;3、其观点认为三环类药物优于SSRI类药物、单胺氧化酶抑制剂优于三环类和SSRI类太绝对;4、没有考虑增效及合并方案的应用。TRD1999年Souery模式如果用2种不同种类的抗抑郁药足量、足程（6-8周）治疗且依从性良好，病人依然无效称为难治性抑郁症;根据持续时间，又分为难治性抑郁（一年以内）及慢性难治性抑郁（一年以上）http://sk.99sm.cn/zhiliao/2003年麻省医院(MGH)这种方法考虑到了治疗失败次数和治疗方案的优化及强度,但它不是把难治程度进行分层,而是制定成了一个连续变量,其评分与难治程度呈正比。TRD评价量表：目前有三种：医生评定的为theAntidepressantTreatmentHistoryForm;theHarvardAntidepressantTreatmentHistory,自我评定的为麻省医院(MGH)AntidepressantTreatmentResponseQuestionnaire(ATRQ)灵敏度75%，特异度100%。但样本量少。TRD发病机制难治性抑郁症是当今精神医学界的重要难题之一，其致病机制尚不明确，目前普遍认为，生化、遗传、内分泌、免疫、心理社会因素及解剖结构异常等可能共同导致抑郁障碍。单胺能假说上个世纪50年代，临床偶然发现单胺类递质耗竭用药利血平在治疗高血压的同时会导致15%的病人出现抑郁症表现;而同样的，治疗肺结核的药物因为阻断单胺类递质的降解而改善了伴发抑郁症患者的抑郁心境。单胺能假说问题：没有解决起效时间延迟(单胺类抗抑郁药物起效时间一般为2-4周)的问题。实验性耗竭单胺类递质并不能使健康志愿者产生抑郁样情绪单胺递质耗竭或者功能低下可能是初始介导者和结果之一。抗抑郁药物急性给药即刻增加突触间隙单胺类递质浓度，而后进一步从转录和翻译水平上对下游细胞和分子的可塑性进行调节？单胺类在难治性抑郁症中的作用大多数学者认为中枢单胺类递质如5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺等特定神经递质的含量及其受体功能异常导致抑郁症发病，其中以5-HT的作用最为明显。部分影像学观察，与第一次抑郁发作病人及正常对照组相比，难治性抑郁症患者在前额叶及前扣带回的背侧区域呈现更低的5-HT(2A)受体结合率，差异有显著性。而首次发作病人与对照组则无统计学差异。单胺类在难治性抑郁症中的作用NE的作用与5-HT密切相关，NE能低下可引起精神运动性阻滞，从而影响5-HT的摄取机制，5-HT和NE的改变则可导致情感性精神障碍。多项证据表明DA可能参与了使情绪紊乱的作用机制，且抗抑郁剂安非他酮就是DA的选择性抑制剂，对5-HT和NE的作用较小，提示DA在抑郁症发病中的作用不应忽视。动物研究还提示抑郁症患者DA低下导致海马-额叶皮质突触的可塑性受损,而出现认知功能损害。单胺类在难治性抑郁症中的作用利培酮合并氟西汀能促进DA释放,但对NE水平没有影响。氯氮平合并氟西汀能增加NE的释放。奥氮平合并氟西汀能同时增加这两种神经递质的释放。奥氮平合并舍曲林对DA及NE的影响则较小。氨基酸递质失衡假说谷氨酸被发现在难治性抑郁症患者的额叶皮质是增多的。临床试验提示，静脉给予亚麻醉剂量的氯胺酮（非选择性NMDA受体拮抗剂）对难治性抑郁患者可以产生快速（2小时）但是短暂的抗抑郁效应，这一结果提示干预谷氨酸活性能够改善抑郁症状。但因为它拟精神病的作用很难长期使用。动物实验也证实氯胺酮能够缩短实验动物强迫游泳的不动时间。但是对于氯胺酮的具体抗抑郁作用的机制目前仍不清楚，可能与AMPA介导的谷氨酸代谢或者升高BDNF表达等有关。一种选择性NMDA受体拮抗剂eVT101（针对难治性抑郁）被批准进入临床II期实验。神经内分泌因素在难治性抑郁症中的作用下丘脑-垂体-肾上腺轴HPA下丘脑-垂体-甲状腺轴HPT下丘脑-垂体-性腺轴HPG神经内分泌因素在难治性抑郁症中的作用有研究发现抑郁症患者HPA轴存在功能亢进，主要表现为ACT...
