X射线衍射在药学中的应用 医学教学课件VIP免费

X-射线晶体学在医药学中的应用第一页，共四十五页。X-射线晶体学在医药学中的应用•1微量化合物或全未知化合物的分子结构测定•2以共晶方式存在的混合物分子结构测定•3绝对构型测定•4构象分析•5氢键、盐键、配位键等的计算与分子排列规律•6原料药中溶剂分子确实定•7生物大分子结构分析•8为计算机辅助药物分子设计提供起始三维结构数据。第二页，共四十五页。1微量化合物或全未知化合物的分子结构测定•随着别离、提取等分析技术的飞速开展,从天然产物中可获得低含量的化合物,单晶X射线衍射分析只需要一颗单晶体(约1/4～1/6mg量),就可直接使用单晶X射线分析技术独立完成所需的化合物的全部结构测定工作,而一般不再需要借助其它谱学(NMR、MS等)信息。第三页，共四十五页。2以共晶方式存在的混合物分子结构测定•共晶在固体药物样品中是常见的现象,最简单的例子是药物分子与溶剂或结晶水分子以共晶方式存在。共晶分子结构可以由异构体形成,也可以由不同结构分子形成。在药物研究中确切地了解共晶样品的组成成分,以及它们实际存在的比例是至关重要的。单晶X射线衍射分析技术对药物中的共晶样品可以给出准确、定量的分析结果。第四页，共四十五页。Chemical&PharmaceuticalBulletin(2022),56(4),439-442.Differentconfiguration第五页，共四十五页。DifferentStructure第六页，共四十五页。3分子绝对构型的测定•如无特别说明，单晶X射线分析给出的是分子的相对构型。•应用单晶X射线分析方法可获得药物分子的绝对构型。测定药物分子绝对构型常用的方法有以下几种。•应用反常散射法测定分子绝对构型:利用分子中所含原子(特别是重原子)的X射线反常散射(色散)效应,可以准确地测定分子构型。第七页，共四十五页。PrincipleofX-rayanomalousdispersionmethod反常散射法测定天然产物绝对构型的原理第八页，共四十五页。正常条件下•结构因子F(hkl)=fjexp[2i(hxj+kyj+lzj)]〔f为原子散射因子〕•当原子上的电子被看成自由电子时，对X-射线的散射因子为f0，散射波与入射波的相角差为固定值。•当分子中只有轻原子时，原子上的电子可被看成自由电子，衍射点的分布遵守Friedel’s定律，即•Ihkl=I-h-k-l,hkl=-h-k-l,Fhkl2=F-h-k-l2•Fhkl为结构因子；“Ihkl〞为衍射强度.第九页，共四十五页。反常散射•不同原子对电子的束缚能力不同，重原子对电子的束缚能力强，导致了其对X-射线的散射能力与自由电子有所不同，散射相角也发生一定漂移，称为反常散射。第十页，共四十五页。在重原子存在的条件下•Ihkl≠I-h-k-l,hkl≠-h-k-l,Fhkl2≠F-h-k-l2•Fhkl2=(1-x)Fhkl2+xF-h-k-l2•式中x即为绝对构型因子(Flackparameter);•当x趋近于0时，式中右边第二项趋近于0，此时所得的分子模型即为化合物的绝对构型；•当x趋近于1时，式中右边第一项趋近于0，此时所得的分子模型即为化合物绝对构型的反型。•Cu靶辐射的反常散射能力强，而Mo靶辐射的反常散射能力弱测定绝对构型因子即可获得分子的绝对构型第十一页，共四十五页。单晶X-射线衍射测定天然产物绝对构型的应用方法第十二页，共四十五页。当分子中含有重原子时〔原子序数大于硅原子〕采用Cuk或Mok辐射，均可获得具有显著意义的绝对构型因子，从而可判断分子的决对构型，例如：cycloartan-3,29-diol-23-one3,29-disodiumsulfateJiang,R.W.;etal.J.Nat.Prod.2022,71,1616-1619.Flackparameter0.05(3)(3S,4R,5R,8S,9S,10R,13R,14S,17R,20R)第十三页，共四十五页。当分子中不含重原子时1)大多数天然产物分子由碳、氢、氮、氧组成，不含重原子，采用反常散射能力较强的Cuk辐射〔可将氮、氧看成较重原子〕，对于大局部结构，仍然可以计算出正确的绝对构型，例如:19-norbufenolideATianetal.Chem.AEur.J.2022,16,10989-10993.第十四页，共四十五页。2)与能看出构型分子如酒石酸、枸橼酸共结晶橘櫞酸托瑞米芬Jiang,etal.ZhongguoYaowuHuaxueZazhi.1999,9,32-35.第十五页，共四十五页。Jiang,R.W.;Ma,S.C.;But,P.P.H.;Mak,T.C.W.J.Nat.Prod.2001,64,1266-1272.3〕利用分子中已确认的局部构型信息确定分...