第二章 中枢神经系统药物-2013VIP免费

第二章中枢神经系统药物中枢神经系统中枢神经的血脑屏障中枢神经的血脑屏障作用于中枢神经系统，对中枢神经活动起到抑制或兴奋作用，用于治疗中枢神经系统疾病。一、发展1、20世纪初，雷丕林建立精神病临床分类学原则；2、20世纪以来对脑的研究3、二战以后，CNSD于1940s末应运而生4、神经、精神病治疗进入现代“化学治疗时代”二、分类镇静催眠药抗癫痫药抗精神失常药抗抑郁药镇痛药中枢兴奋药第一节镇静催眠药催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物􀁺镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。---在2005年的调查显示，50％左右的美国人每周都会有几天时间出现至少一种失眠症症状。---在欧洲，大约有4％～22％的人受到失眠症的严重影响。---而我国目前失眠症的发病率也高达10％～20％。睡眠质量不好等睡眠问题的高达42.5％。特别是以妇女和老人居多。催眠镇静与剂量的关系小剂量中等剂量大剂量过量镇静催眠深度抑制死亡（麻醉）（自杀）苯巴比妥的用法发展1、1950s以前，以巴比妥类为主，现多用于抗癫痫和静脉麻醉；2、1952年合成了丙二醇类的眠尔通，现已被淘汰；3、1960年利眠宁和1963年安定的上市，标志着新一代抗焦虑药BZ类的诞生；4、80年代出现的丁螺环酮和佐匹克隆为新的非BZ类抗焦虑药，有第三代安眠药之称；镇静催眠药的分类按化学结构分为三类巴比妥类（丙二酰脲）苯二氮卓类其它类•基本结构•理化性质•构效关系•分类•命名•合成通法•临床应用•基本结构•化学命名•发展及常用药物•构效关系•地西泮（一）、巴比妥类1、结构分析环丙二酰脲（巴比妥酸）OOONHNHHH123456NNHOHOOH2、本类药物R1R2药物作用苯巴比妥镇静催眠抗癫痫环己烯巴比妥催眠司可巴比妥催眠OOONHNH123456R1R2--CH2CH3--CH2CH3--CH2CH=CH2--CHCH2CH2CH3CH32、本类药物海索比妥硫喷妥钠HOOONNCH3CH3HOONNSNaC2H5CH3CH2CH2CHCH3催眠静脉麻醉静脉麻醉反向合成法典型反应法3、合成3、巴比妥类药物的合成通法丙二酸二乙酯的合成方法4、理化性质---弱酸性酸性比碳酸弱，pKa为7.9----溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液4、理化性质--水解性(酰脲结构、钠盐）水解速度与温度、PH有关----10%溶液于35℃贮存时，在一个月内分解达22%----如于1℃贮存，二个月基本无变化为避免注射剂水解失效----不能预先配制，进行加热灭菌，----须制成粉针剂，临用时溶解4、理化性质---鉴别反应A与硝酸银反应4、理化性质---鉴别反应B与吡啶－硫酸铜反应（紫色）与含硫的巴比妥显绿色5、结构、性质与作用的关系（构效）5位不同基团取代成不同的巴比妥类药物–作用强弱和快慢----药物的理化性质–作用时间长短----药物的体内代谢速度解离常数pKa脂水分配系数弱酸类：pKa=pH（7.4)+lg[RCOOH]/[RCOO-]OOONHNH135OOHHONHN135R2HOO--ONHN135R2OOONHNH135HOOHHONN135R2HH-OO--ONN135R2OOONHNH135OOHONHN135OO-ONHN1355、结构、性质与作用的关系（构效）（1）5，5双取代有活性；（2）5位取代基可用烷基、烯基、芳香基，R1和R2的总碳数为4~8时最佳；--使脂水分配系数保持一定比值--具有良好的镇静催眠作用--碳数超过8，具有惊厥作用亲水性才能才能在体液中运转，亲脂性才能透过血脑屏障5、结构、性质与作用的关系（构效）（3）取代基若为烯烃则易被代谢，作用时间短，若为烷烃或芳烃，作用时间长；（4）2位O可换成S，如硫喷妥钠，脂溶性增加，起效快，但抗代谢能力差，失效也快；（5）R3用甲基取代起效快，因为可以降低酸性并增加脂溶性；OOONH123456NR1R2R36、代谢：5位取代基的氧化和环的水解，然后形成葡萄糖醛酸或硫酸酯结合物排出体外去烃基脱硫典型药物-异戊巴比妥（Amobarbital）5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮OOONHNH135OOONHNH添加氢在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个（不是结构位置上的那一个）----由定位号和H，加上圆括号----紧接在结构特征定位号的后面1355-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮性质2、性质：（1）物理性质：白色有光泽的结晶或结晶性粉末，难溶于水，能溶于乙醚、...