化疗相关性肝损伤诊治2VIP免费

化疗相关性肝损伤诊治内容提要药物性肝损伤概况和诊断2引起肝损伤的常见化疗药物、剂量调整13药物性肝损伤的高危因素药物性肝损伤的防治4drug-inducedliverinjury,DILI，是指人体暴露于常规剂量或高剂量药物后，因药物本身或其代谢产物对肝脏的直接毒性，或人体对药物或其代谢产物产生过敏或代谢特异质反应，而导致的肝脏损伤。全球，药物引起的肝功能异常发生率达22.8%药物性肝损伤（DILI）的发病率为1.4%-8.1%临床表现可以从无任何症状，发展到急性肝衰竭（acuteliverfailure,ALF）甚至死亡药物性肝损伤[1]PharmacoepidemiolDrugSaf,1999,8(4):275-283.[2]EurJClinPharmacol,2005,61(2):135-143.[3]EurJGastroenterolHepatol,2007,19(1):15-20.[4]PharmacoepidemiolDrugSaf,2006,15(4):241-243.药物性肝损伤的流行病学美国在新英格兰杂志报道：占住院肝病患者的2%～5%占成人肝病患者的10%占暴发性肝衰竭的25%-50%我国：占住院肝病患者的1%～5%占急性肝炎患者的10%占暴发性肝炎患者的12.2%中国DILI数据-抗肿瘤药物高居第5位汇总1994-2011年公开发表的279项中国DILI研究论文共纳入24112例患者，系统分析了中国DILI的药物构成状况5EurJGastroenterolHepatol.2013;25:825–829.•最常见的五类药物依次为1.抗结核药-31.3%2.中草药-18.6%3.抗生素-9.7%4.非甾体抗炎药-7.6%5.抗肿瘤药-4.7%抗肿瘤药物与急性肝衰竭•2013年回顾分析38个国家，6370例肝衰竭患者•结果显示:DILI引起的ALF的药物中，抗肿瘤药物位居第2位(11.9%)的急性肝衰竭由抗肿瘤药物引起[2][1]AnnInternMed.2002;137(12):947–54.[2]JClinPharmacol.2013;53(4):435-43.2002年，美国一项调查研究表明，DILI已取代HBV感染成为引起ALF的第一病因[1]Step1.最初的细胞损伤：直接细胞应激、线粒体抑制或代谢异常、特异免疫反应导致炎症细胞因子的释放Step2.线粒体功能损伤Step3.细胞凋亡及细胞坏死[1]RussmannS,etal.CurrMedChem.2009;16(23):3041-3053.[2]DahabAA,etal.AnalMethods.2012;4:1887-1902.DILI机制----3步模型炎症的循环级联放大反应DILI激活的免疫细胞/反应产生炎症介质导致肝细胞死亡坏死的肝细胞释放炎症因子，发生炎症反应，循环作用刺激DILIStep1~3，对肝细胞死亡通路进一步发挥促进、调节作用[1]HoltMP,etal.TheAAPSJournal.2006;8(1)Article6.[2]RussmannS,etal.CurrMedChem.2009;16(23):3041-3053.哪个因素在药肝发生中发挥始动作用？1）氧化应激及免疫2）炎症哪个因素直接导致DILI？炎症为主哪个因素贯穿DILI发生全过程?1）氧化应激2）炎症3）关键环节：炎症级联放大，坏死→炎症→凋亡/坏死药物性肝损伤-排他性诊断急性90%以上，3个月为界。慢性不足10%，少数胆汁淤积型延迟（>1年）。多发生于给药后5-90天。诊断依据：基于病史、可疑用药、除外其他肝病。•DILI的临床表现：绝大多数轻症患者没有相应的临床症状，少数有非特异性症状，症状明显者多为重症•DILI的生化指标：谷丙转氨酶（ALT）：主要指标，用于监测和调整药物用量谷草转氨酶（AST）：ALT的补充检查指标，不能单独使用碱性磷酸酶（APL）：胆汁型和重型DILI的特异性参考指标总胆红素（TB）：反应肝细胞损伤、预后和分型的重要指标DILI的诊断流程使用有明确导致肝损的抗肿瘤化疗药物后肝功能指标异常①<5天或>90天临床随访，寻找其他肝损伤的原因5—90天疑似DILI排除其他肝损相关检查除外心、肺源性等因素所致肝损查HBV指标，阳性查病毒载量Bus等查看肝硬化、脂肪肝及胆道系统排除肝脏基础疾病查看既往有无类似用药史再次应用相同的药物有肝功能指标异常史停药观察肝功能指标③8天内肝功能指标下降≥50%高度疑似DILI30天内肝功能指标下降≥50%淤胆型②肝功能指标180内天下降≥50%疑似DILI诊断DILIDILI的鉴别诊断DILI的分型和分级确诊或高度提示DILI1、肝细胞型：ALT>2ULN、且ALT/ALP>52、胆汁淤积型：ALP>2ULN、ALT/ALP<23、混合型：ALT、ALP同时升高>2ULN，且ALT/ALP:2-5严重指数分级1、轻度：ALT或ALP血清水平升高，但TBiL<2.5mg/dl，INR<1.52、中度：ALT或ALP升高，或TBiL≥2.5mg/dl，INR≥1.53、重度：ALT或ALP升高，TBiL≥2.5mg/d...