类维生素A的临床应用及作用机理VIP免费

类维生素A的临床应用及作用机理杨�平�综述�李�萍�审校(四川大学华西医院实验医学科成都610041)��维生素A(VA)又名视黄醇,与其体内代谢后的衍生物视黄醛、视黄酸(RA)以及所有与它们相似的人工合成产物,统称为类VA。早在1968年末,就发现VA的缺乏与感染性疾病之间具有密切的相关性。近年发现此族化合物有抑制肿瘤生长、增殖、抑制化学诱癌,促进细胞分化的作用。临床已用于多种疾病的治疗,特别是在白血病的治疗上取得了显著的疗效。现就VA的结构、代谢、临床意义、作用机理及检测方面的最新研究成果综述如下。1�VA的代谢VA是一种脂溶性化合物,属于必须营养物质。分子中含多个不饱和键,性质活泼,对光、热、氧、酸碱敏感,主要以3种生物形态存在,而每一种都具有一些不同的生物效应。VA(Retinol)是主要的形式,它的氧化衍生物视黄醛和RA都以十分微量的形式存在。血液中的视黄酯(retinylesters)以乳糜微粒的形式作用于靶细胞或被肝脏所吸收[1],肝细胞将视黄酯转变为VA,后者与蛋白结合,在造血细胞中VA被氧化为RA,在同分异构酶的作用下[2],全反式维甲酸(All-trans-RA)、9顺式维甲酸(9-cis-RA)、13顺式维甲酸(13-cis-RA)相互转化。最近研究发现[3],在肾脏细胞中All-trans-RA从C9位置被氧化分解形成拥有2,5-双氢噻吩环的代谢产物,其生理意义还不清楚。VA刺激内质网分泌VA结合蛋白(RBP)并与之结合入血,RBP与VA结合不仅可提高VA的水溶性,增加VA在转运过程中的稳定性,并可对VA的释放起调节作用。通过血液循环进入靶组织,到达靶细胞。RBP-VA结合到细胞膜的受体上,触发构象变化,促使VA从RBP结合位点释放,结合到膜受体,胞内的VA结合蛋白(cRBP)在细胞膜内与受体作用,接受VA,cRBP发生构象变化,VA-cRBP复合物从膜上分离。这个机制使VA的入胞过程变成与蛋白质结合作用,而与膜脂质无关。2�类VA的临床应用2.1�在肿瘤类疾病中的应用��血液性恶性肿瘤:白血病特别是急性早幼粒细胞白血病(APL),应用VA族化合物治疗效果尤其明显[4]。研究表明[5],类VA可促进肿瘤细胞的分化,阻止肿瘤细胞增殖或引起肿瘤细胞的凋亡,其作用于癌基因融合蛋白而不是直接作用于癌基因。�肺癌:类VA可用于肺癌的化学预防及治疗,尤其是VA棕榈酸酯对非小细胞性肺癌(NSCLC)、N-4维生素甲酰胺(4-HPR)对小细胞性肺癌(SCLC)有明显的疗效[6]。类VA对NSCLC、SCLC细胞株有生长抑制作用,但在RAR�表达异常的细胞株,无此作用。这可能与RAR�基因突变或其他因子有关,提示RAR�也许可以作为肺癌基因治疗的靶子。�皮肤肿瘤:皮肤基底细胞癌及鳞癌应用VA族化合物治疗,有报道完全缓解率分别可达13%~66%及21%。且高危人群应用后有化学预防作用[5]。�慢性粒细胞白血病(CML):类VA是VA的生物活性形式,它能通过诱导细胞分化或抑制恶性细胞的增殖而调控恶性细胞[7]。类VA单独或联合干扰素具有有效的抗CML细胞的作用。类VA与不同类型的干扰素结合对于某些恶性血液病和实体肿瘤具有协同抗增殖、分化作用。有研究显示[8],类VA联合干扰素能有效抑制CMLCFU-GM集落的形成。�胰腺癌:体外实验,将胰腺癌细胞与All-trans-RA、13-cis-RA、9-cis-RA培养时,会使细胞内不同程度的表达视黄酸核受体(RAR/RXR),在高剂量时,All-trans-RA、13-cis-RA能使胰腺癌细胞数量减少,而9-cis-RA却没表现这一作用[9]。2.2�在非肿瘤类疾病中的应用��夜盲症:长期摄入VA不足,会影响人在暗光时的视力,引起夜盲症。最近研究发现,13-cis-RA可以阻碍视紫红质的合成[10],保护光线对视觉的损害,这为夜盲症提供了一种类VA同分异构体治疗的途径。�慢性支气管炎:类VA同粘液的产生有关。[11]类VA在正常情况下可促进气管上皮细胞分化和增殖转变成杯状细胞,并促使其产生粘液,维持气道的湿润,并在纤毛的作用下排出灰尘、细菌等。此外,类VA还用于许多疾病的治疗和预防,如:囊性痤疮、银屑病、日光性皮炎、干皮病、红糠疹、结节病、白塞综合症、泌尿系肿瘤、生殖系肿瘤、头颈部肿瘤及乳腺肿瘤等疾病[4]。3�类VA的作用机理补充维生素可以提高机体的免疫力,VA与VE、VC的作用不同,它并不能猝灭或清除有害自由基,但具有抗氧化作用,能够通过提供电子抑制活性氧的生成达到清除自由基的作用。VA及其衍生...