第三章外周神经系统药物VIP专享VIP免费

1第三章外周神经系统药物PeripheralNervousSystemDrugs主讲:李瑞燕2•传入神经•传出神经—药物:拟胆碱药抗胆碱药拟肾上腺素药抗肾上腺素药•组胺—受体:H1、H2、H3拮抗剂•局麻药主要内容3§1.拟胆碱药CholinergicDrugs乙酰胆碱—躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质。4乙酰胆碱的合成、贮存、释放、与受体作用、代谢突触前膜突触间隙突触后膜CholineAchAchRAchE_Ser_OH5乙酰胆碱的生物合成+OONacetyltransferaseCholine+HONN_methyltransferaseCholineHONH2decarboxylaseSerineHOCOOHNH26乙酰胆碱的代谢:(酯酶水解)AchE_Ser_OH+NOO+NOHOO_Ser_AchE+ANOH++OO_Ser_AchEBAchE_Ser_OH+OHO7胆碱能神经系统药物拟胆碱药抗胆碱药胆碱受体激动剂胆碱酯酶抑制剂拟胆碱药的分类8一.胆碱受体激动剂:胆碱受体—与乙酰胆碱结合M-胆碱受体N-胆碱受体副交感神经节后纤维神经节细胞和支配的效应器细胞膜上骨骼肌细胞膜上毒蕈碱(Muscarine)烟碱(Nicotine)M样作用N样作用91.氯贝胆碱(BethanecholChloride)(±)-氯化N,N,N-三甲基-2-(氨基甲酰氧基)-1-丙铵S构型活性＞R构型NONH2O+.Cl_12310发现1.乙酰胆碱是神经化学递质，但在胃、血液中易水解，对M-受体和N-受体均有作用，选择性不高。+OONÒÒõ£Ñõ»ùÑÇÒÒ»ùÇż¾ï§»ù112.以乙酰胆碱为先导化合物，进行构效关系的研究:“五原子原则”氨甲酰基取代稳定性增加123.氯醋甲胆碱和卡巴胆碱的最佳组合—氯贝胆碱:.Cl-OON+.Cl-ONH2ON+MethacholineChlorideCarbacholHN+OONH2N+OONH2H(S)-Bethanechol(R)-BethanecholÓÉ2.ÓÉ3.βα13临床用途•氯贝胆碱为M胆碱受体激动剂,对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性高，对心血管系统几乎无影响。•用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。142.毛果芸香碱(Pilocarpine):(结构与构效不同)*3S，4R*M-R激动剂:汗腺、唾液腺分泌,瞳孔缩小,眼内压。2134515属于生物碱类M受体激动剂。叔胺类化合物。在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。临床用其硝酸盐或盐酸盐,用于原原发性青光眼发性青光眼。16Pilocarpine的稳定性NNOH3CCH3OepimerizationNaOH,H2ONNH3CCH3OOHONaNNOH3CCH3OHë¹ûÜ¿ÏãËáÄÆÑÎÒìë¹ûÜ¿Ïã¼î17Pilocarpine的衍生药物NNH3CCH3OOR'OR前药：生物利用度，化学稳定性氨甲酸酯类似物：长效NNNOH3CCH3O18选择性M受体亚型激动剂•西维美林（M1/M3）2000年上市，口腔干燥症•呫诺美林（M1）阿尔茨海默病NSOCH3NNSNOCH3CH319二.乙酰胆碱酯酶抑制剂:(AChEinhibitors)•抗胆碱酯酶药—间接拟胆碱药•可逆性:用于重症肌无力和青光眼•新上市:用于抗老年性痴呆CholineAchAchRAchE_Ser_OH20溴新斯的明(NeostigmineBromide)溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵+.Br_NOON12321理化性质1.性状：•白色结晶性粉末，无臭，味苦。•极易溶于水,水溶液中性。•易溶于乙醇和氯仿，几乎不溶于乙醚。222.水解性:•碱性下水解±¾Æ··ÓÄÆÑÎÖصª±½»ÇËáżµª»¯ºÏÎïNaOHNNSO3NaNaONNNClSO3HNaOHNaONONN+ONaOH.Br-酯23体内代谢1.口服剂量>注射剂量2.溴化3-羟基苯基三甲铵õ¥Ë®½âNHO_Br.+24作用机制øµÄ¸´ÄÜC+.Br_NHO+.Br_NOONAchE_Ser_OH++NOO_Ser_AchEAchE_Ser_OH+NOHO(Ð輸·ÖÖÓ)25AchE_Ser_OH+NOO+NOHOO_Ser_AchE+ANOH++OO_Ser_AchEBAchE_Ser_OH+OHO(Ö»Ð輸ʮºÁÃë)26临床用途•溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂。•用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留。•大剂量时可引起恶心呕吐腹泻流泪等。•可用阿托品对抗。27合成NNaONHONH2HO(CH3)2SO4NaOH28+.Br_NOONNOON(CH3)2NCOClBrCH3—NaCl29NH2HO(CH3)2SO4NHONaOHNNaO(CH3)2NCOClNOONBrCH3+.Br_NOON30发现:Neostigmine来自于对毒扁豆碱的结构简化:X=-Br,-CH3SO4.XONON+Neostigmine°±¼×Ëáõ¥·¼»·²¿·Ö¼¾ï§¼î²¿·ÖNNOOHN¶¾±â¶¹¼îPhysostigmine31•毒扁豆碱的结构改造的类似物NOON+.Br-.Br-NOON+ÜÐßÁäåï§BenzpyriniumBromideäåßÁ˹µÄÃ÷PyridostigmineBromide32§2....