中南大学药物化学课件10_抗生素VIP免费

2011-3-21第十章抗生素Antibiotics2011-3-22抗生素定义�某些微生物的代谢产物或合成的类似物�在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活�对宿主不会产生严重的毒性2011-3-23分类�抗生素的种类繁多，结构比较复杂�多种分类方法�产生菌�抗菌谱�化学结构—β-内酰胺抗生素—四环素类抗生素—氨基糖甙类抗生素—大环内酯类抗生素2011-3-24抗生素杀菌作用的主要机制2011-3-25细菌对抗生素的耐药机制�1、使抗生素分解或失去活性�2、使靶点发生改变�3、细胞特性的改变�4、细菌产生药泵将进入细胞的抗菌素泵出细胞2011-3-26第一节β-内酰胺抗生素β-LactamAntibiotics2011-3-27β-内酰胺环�四原子内酰胺环的抗生素2011-3-28β-内酰胺环的作用�四元环张力较大�使化学性质不稳定●易发生开环导致失活�发挥生物活性的必需基团●β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用●抑制细菌的生长2011-3-29β-内酰胺抗生素的分类�经典�青霉素（西林）类（Penicillins）�头孢菌素类（Cephalosporins）�非经典�碳青霉烯（Carbapenem）�青霉烯（Penem）�氧青霉烷（Oxypenam）�单环的β-内酰胺（Monobactam)2011-3-210结构特征α位酰氨基并合杂环β内酰胺环2位羧基2011-3-211立体化学�稠合环不共平面�沿着C-5和N-1（或C-6和N-1）轴折叠�青霉素类2S、5R、6R�头孢类6R、7R2011-3-212X单晶衍射�苄青霉素钾的三维立体结构图象2011-3-213�一、青霉素类�二、头孢菌素类�三、非经典的β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂2011-3-214一、青霉素类（一）青霉素�Benzylpenicillin��苄青霉素，青霉素G（PenicillinG）盘尼西林2011-3-2151。结构和化学名�（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸2011-3-216青霉素的结构特征�由β-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成�由Cys、Val及侧链构成2011-3-217结构特点�母核由β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成�二个环的张力都比较大�易受亲核或亲电试剂进攻，使β-内酰胺环破裂�环中羰基和氮的孤对电子不能共轭�来自细菌则产生药效�来自其它情况则导致失效2011-3-2182。发现�由青霉菌的培养液中分离而得�第一个用于临床的抗生素2011-3-219Timeline192819321938194319451957发现青霉素停止研究开始合作工业研究获诺贝尔奖建抗菌素厂确定结构全合成2011-3-2202011-3-221细心与协作精神的胜利�青霉素的发现始于一个现象的意外观察，而我唯一的功劳仅是没有忽视观察。A.Fleming�化学家和经过生物学训练或具有生物学知识的行家之间的合作是非常关键之处，这也是在此之前对大批已知抑制剂的研究成果甚少的原因之所在。Florey2011-3-2223。生产�用发酵的方法进行制备2011-3-223天然存在的青霉素青霉素G青霉素X青霉素K青霉素V青霉素N2011-3-2244。性状�有机酸（pKa2.65～2.70）�不溶于水，可溶于有机溶剂（醋酸丁酯）�常用钠盐或钾盐�水溶液在室温下易分解�用粉针，注射前新鲜配制2011-3-225稳定性�1，强酸性�2，弱酸性�3，碱性或酶�4，胺和醇2011-3-226(1)强酸性2011-3-227(2)弱酸性2011-3-228(3)碱性条件或酶2011-3-229(4)胺和醇�胺和醇向β-内酰胺环进攻�生成青霉酰胺�和青霉酸酯2011-3-230注射给药�不能经口服给药�胃酸导致β-内酰胺环开环和侧链水解�失去活性�只能注射给药2011-3-2315。作用机制抑制细菌细胞壁的合成2011-3-232细菌细胞壁成分�主要成分粘肽�网状结构的含糖多肽�由N-乙酰胞壁酸，N-乙酰葡萄糖胺和多肽线型高聚物经交联而成2011-3-233细胞壁的生物合成2011-3-234β-内酰胺类抗生素的作用部位�抑制粘肽转肽酶�不能进行转肽反应�阻碍细胞壁的形成�导致细菌死亡2011-3-235作用机制�青霉素和粘肽的末端结构类似�取代粘肽的D-Ala-D-Ala，竞争性地和酶活性中心以共价键结合�构成不可逆的抑制作用，抑制粘肽转肽酶�不能进行转肽反应�阻碍细胞壁的形成�导致细菌死亡2011-3-236选择性�哺乳动物细胞无细胞壁�细菌细胞有细胞壁�G+的细胞壁粘肽含量比G-高�Benzylpenicillin对G+的活性比较高2011-3-237吸收和排出�注射给药后，能被快速吸收...