促炎症消退介质脂氧素与炎症性疾病.kdhVIP免费

·752·《生命的化学》2008年28卷6期CHEMISTRYOFLIFE2008，28(6)●BiochemistryandMedicine文章编号:1000-1336(2008)06-0752-03促炎症消退介质脂氧素与炎症性疾病张力(重庆医科大学病理生理学教研室，重庆400016)摘要：脂氧素是炎症过程中产生的具有特征性三羟四烯结构的花生四烯酸衍生物，因具有独特的促炎症消退功效而成为目前炎症研究和新药开发的焦点。越来越多的研究证实，脂氧素代谢及效应的异常与临床多种炎症相关性疾病的发生发展关系密切。目前认为炎症自限机制发生障碍才是炎症失控的根本原因，而“促炎症消退”成为炎症治疗的新策略。关键词：脂氧素；炎症；炎症消退中图分类号：R364.5；Q548收稿日期：2008-06-25重庆医科大学科研项目(No.XBYB2007087)资助作者简介：张力(1979-)，男，讲师，博士，联系作者，E-mail：zhanglipp@yahoo.com.cn炎症(inflammation)具有防御和损伤双重效应：炎症过弱不足以清除病原，而过度的炎症反应又可造成自身组织细胞的杀伤。因而，合理的炎症过程应维持防御与损伤间的平衡，既充分发挥炎症的防御功能，又有效限制炎症的损伤效应。实际上，以脂氧素(lipoxin,LX)为代表的炎症自限体系正是发挥着限制炎症强度、促进炎症消退(resolution)的独特功效[1,2]。越来越多的临床和实验资料表明，脂氧素等炎症自限因子代谢及效应的异常、炎症消退的障碍是多种炎症相关性疾病失控性发展的关键机制。1.脂氧素简介脂氧素主要在炎症过程中通过跨细胞途径(transcellularpathway)，经不同脂加氧酶(lipoxygenase)顺序催化花生四烯酸而合成。脂氧素具有典型的三羟基、四共轭双键结构，根据分子中羟基位置和构象的不同可分为四种：LXA4、LXB4、15-epi-LXA4和15-epi-LXB4[1]。最近，为增强天然脂氧素的稳定性和效应强度，一系列脂氧素类似物被人工合成[3]。脂氧素与脂氧素A4受体(lipoxinA4receptor,ALX)结合后，可通过调节促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)、蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)等信号通路及核因子-κB(nuclearfactor-κB,NF-κB)和激活蛋白-1(activatorprotein-1,AP-1)等转录因子的活性而发挥炎症调节效应。此外，脂氧素也可通过结合半胱氨酸白三烯受体1(CysLT1)及芳烃受体(arylhydrocarbonreceptor,AhR)发挥生物学效应[3]。脂氧素的抗炎促消退效应主要包括：抑制中性粒细胞在炎症部位的募集；调节促炎/抗炎因子的平衡、限制炎症损伤、调节组织修复；促进单核巨噬细胞对凋亡中性粒细胞的清除。脂氧素也可抑制树突状细胞、T细胞等免疫细胞的功能，发挥免疫调节作用[3]。脂氧素的这些生物学效应与多种炎症相关性疾病的发生发展关系极为密切，同时也成为相关疾病治疗的基础。2.脂氧素与炎症相关性疾病2.1感染性疾病感染是引发炎症的最常见原因，脂氧素的产生及其受体的表达可在炎症过程中受革兰阴性细菌胞壁成分脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)或其他炎症因子的影响而上调[3]，这是限制炎症反应的重要机制。然而，某些病原体可利用脂氧素来削弱机体的防御功能，以避免机体对病原的杀伤与清除。弓形虫虫体外膜蛋白具有15-脂加氧酶(15-lipoxygenase,15-LO)活性，在感染宿主时，可与宿主细胞5-脂加氧酶(5-LO)协同催化脂氧素合成，后者可抑制树突状细胞迁移和白介素-12(interleukin-12,IL-·753·《生命的化学》2008年28卷6期CHEMISTRYOFLIFE2008，28(6)●生化与医学12)、IFN-γ的表达，诱导所谓的树突状细胞麻痹状态，限制其启动免疫应答[4]。Bafica等[5]发现结核杆菌感染小鼠血清中脂氧素含量显著升高，可削弱机体对结核杆菌的抵抗力，不利于感染的控制。在感染性疾病中，脂氧素对炎症损伤效应的影响显得相当复杂。例如，脂氧素的产生增加不利于机体对结核杆菌的清除、肺损伤加重[5]。而在弓形虫感染后，脂氧素可防止抗感染免疫应答的过度活化而造成的自身组织损伤，保护宿主免遭致死性脑炎[4]。更有趣的是，在肺囊性纤维化(cysticfibrosis)小鼠，由于脂氧素减轻了炎症损伤，维护了气道组织结构和功能的完整性，反而可促进病原菌的清除[6]。此外，一些来源于人类免疫缺陷病毒、幽门螺旋杆菌等微生物的成分，可直接结合脂氧...