网络出版时间:2012－11－1917:18网络出版地址:http://www．cnki．net/kcms/detail/34．1086．R．20121119．1718．004．htmlGPCR偏向性配体介导的选择性功能刘路路，蔡欣，张宁，白波，陈京(济宁医学院神经生物学研究所，山东济宁272000)doi:10．3969/j．issn．1001－1978．2012．12．004文献标志码:A文章编号:1001－1978(2012)12－1643－05中国图书分类号:R-05;R329．25;R341;R392.11摘要:G蛋白偶联受体(GPCR)是当今药物治疗中最有效靶向作用的受体超家族之一，它在人类的正常生理状态和疾病过程中都发挥着极大的功效。近年研究发现，GPCR脱敏作用的调节器β-arrestin，可作为真正的衔接蛋白将信号转导到多重效应途径。β-arrestin介导的信号对生化和功能方面的影响力都不同于传统G蛋白介导的信号。由此发现辨别出的多种G蛋白-偏向配体或β-arrestin偏向配体，不仅是用来研究GPCR信号生化特征的有效工具，还具有被开发成治疗药物的潜力。因此，该文就偏向性配体的特点、作用机制、药理学作用及研究偏向性配体的技术进行综述。关键词:G蛋白偶联受体;信号转导;偏向性配体;病理生理学;药理学;共振能量转移;收稿日期:2012－07－16，修回日期:2012－08－27基金项目:国家自然科学基金资助项目(No30971081，No81070961);山东省自然科学基金资助项目(NoZR2011CM027，ZR2009DZ004);泰山学者建设专项资金作者简介:刘路路(1987－)，女，硕士生，E-mail:liulubob@126．com;白波(1958－)，男，博士，教授，博士生导师，研究方向:神经肽与中枢神经损伤，通讯作者，Tel:0537-3616002，E-mail:bbai@mail．jnmc．edu．cn;陈京(1957－)，男，博士，教授，博士生导师，研究方向:G蛋白偶联受体的信号转导及其调控机制，通讯作者，Tel:0537-3616021，E-mail:jing．chen@warwick．ac．ukG蛋白偶联受体(Gprotein-coupledreceptor，GPCR)，又称七次跨膜受体，是受体超家族中最普遍的一类。GPCR通过应答多种胞外刺激，参与调控大部分生理和疾病过程。因此，长期以来GPCR都被作为药物研发的作用靶标。传统观念认为激动剂作用受体只通过G蛋白的活化来启动下游复杂的信号网络。近些年人们意识到，GPCR介导的完整信号网络并非通过单纯的线性G蛋白-第二信使依赖性级联反应实现。一些GPCR可以偶联不同亚型的G蛋白，甚至可以与非G蛋白信号效应器作用。例如，GPCR激酶(Gprotein-coupledreceptorkinases，GRKs)和β-arrestins的功能不再局限于控制GPCR的脱敏、内化和循环，也可作为多功能衔接蛋白直接作用于GPCR来介导GPCR的某些特异信号途径［1］。“偏向性配体”这一概念的提出，为GPCR介导的复杂信号网络的研究打开了新的视野，也为药物研发带来了新的启发。传统的配体作用模式认为，激动剂作用于受体的功效是平衡无偏向的，可以同时作用于G蛋白和β-arrestin信号通路。现在发现配体作用于受体的方式是多样的。偏向性配体可以选择性地稳定受体构象中的一种亚型。结合β-ar-restin和G蛋白偏向配体，可以选择性的增强或抑制GPCR介导的信号网络中的某一信号途径。根据这一理论的研究已经发现了一些真实存在治疗功效的偏向性配体类药物。因此，本文基于GPCR的G-蛋白和β-arrestin依赖性信号，对偏向性配体作用于GPCR的生理学作用和药物学潜能以及研究偏向性配体的新技术作进一步综述。1偏向性配体传统观念认为，GPCR的配体能平衡的作用于某一受体下游的多种信号途径，根据配体作用于受体的效率可将配体分为:全效激动剂、部分激动剂、中性对抗剂和反向激动剂。全效激动剂和部分激动剂具有稳定受体活化构象的功效，反向激动剂稳定受体的非活化构象，而中性对抗剂则对这两种构象的平衡不发挥任何效应(Fig1a)。由此可知，GPCR激动剂激活的不同信号途径的多层次反应总是相互关联的。然而近些年，许多实验现象不能被这一理论诠释，多种配体在激活不同信号途径时呈现“不平衡效应”。他们能够导致受体选择性的与不同亚型的G蛋白或β-arrestin进行相互作用，从而偏向某些信号途径，甚至此信号途径与受体信号活化的状态相矛盾。例如，在某一信号途径作为对抗剂或反向激动剂的配体，在另一信号途径中很可能就是自发的激动剂。此类...
