KIR基因的基础与应用VIP专享VIP免费

·综述·KIR基因的基础与应用李长缨胡彬刘晓华纪玉强焦淑贤赵林(青岛市中心血站,山东青岛266071)关键词:KIR;基因;遗传;NK细胞;疾病相关性中图分类号:R45711文献标识码:A文章编号:10042549X(2008)092722203人类杀伤细胞免疫球蛋白样受体(killercellimmuno2globulinlikereceptors,KIR)是主要表达于NK细胞和部分T细胞表面的一组免疫球蛋白样超家族成员。近年来随着对其分子生物学基础方面研究的深入,人们对其在移植免疫、抗感染免疫、肿瘤免疫等方面的作用十分关注并进行了大量研究。我们现就其分子生物学基础及某些应用方面的研究进行综述。1KIR结构、种类及命名人KIR为Ⅰ型跨膜糖蛋白(integvalmembranceprotein),由胞外区、跨膜区和胞浆区3部分组成,属于免疫球蛋白样超家族成员(Ig2SF),按胞外区有2个或3个Ig样功能区,分属KIR2D或3D亚家族。按其胞浆区长短分为L型或S型。1997年,Uhrberg首次采用PCR2SSP方法对KIR进行了基因分型。目前共发现有18个KIR基因,它们是KIR1D、KIR2DL125、KIR2DS125、KIR3DL123、KIR3DS1、假基因XV、X和KIR2DP1。按照目前KIR基因的命名方法,KIR基因中的D代表其胞外结构中的Ig样结构。2D和3D分别表示有2个或3个Ig样胞外结构,L或S表示胞质内尾段的长短,置于命名的末尾,后面的数字则表示各个不同的成员。2KIR的遗传及表达KIR基因为常染色体共显性遗传。人KIR基因定位于19q13142,为白细胞受体复合体(leukocytereceptorcomplex,LRC)中的一部分[1]。在长约160kb的范围内,若干个KIR基因呈蔟状分布,基因间距<3kb。每个KIR基因有9个外显子,其中1、2外显子编码前导肽,3、4、5外显子分别编码Ig样结构的D0、D1和D2,外显子6编码茎区,外显子7编码跨膜区,外显子8、9编码胞浆区。KIR在遗传中存在明显的连锁不平衡,表现在不同KIR基因间有明显的连锁不平衡以及同一基因的不同等位基因亦表现出明显的连锁不平衡。不同的KIR基因组合有一定的规律性,从而形成KIR基因特定的单体型。Shilling等[2]对这些单体型进行了归纳,将它们分为A组和B组。A组较稳定,包括有2DL1,2DL3,2DL4,2DS4,3DL1,3DL2,B组包括有2DL2,2DL4,2DS1,2DS2,2DS3,3DL2,3DS3。Kathaline等[3]将这些单倍型归纳为23条KIR单倍型图谱,便于比较和分析。3DL3、2DL4和3DL2为KIR的框架基因,存在于任何单体型中,它们依次分布于KIR基因的着丝侧、中间和端粒侧。框架基因间形成可变区,其间的KIR基因数量和种类随单体型的不同而有变化。KIR基因遗传有明显的多态性,表现在KIR的基因数目在不同的NK细胞克隆和不同的个体存有差异;同时,不同的个体可表现不同的单倍型,而同一KIR基因座位又有多种不同的等位基因。因而有人计算,无关个体间KIR基因相同的可能性不超过0124%。研究表明KIR基因的多态性与其mRNA的变位剪切、KIR的多基因性及群体等位基因的多态性相关。人KIR主要表达于NK细胞表面。部分T细胞表面亦有表达,主要为CD8+细胞,少见于CD4+细胞。这些T细胞均缺少CD28抗原,并表达记忆性T细胞的典型标志。除框架基因外,NK细胞表达的KIR呈克隆性。虽然个体的NK细胞群表达了其基因组除伪基因外的所有KIR基因,但个体内不同NK细胞克隆表达的KIR并不相同,每个NK细胞克隆表达KIR基因组的1种或多种。这使得NK细胞的自身免疫监督作用十分有效。当表达MHC2Ⅰ类分子的自身细胞由于衰老、突变或受到细胞内寄生物的作用而使得MHC2Ⅰ类分子的表达下调时,便可被机体携有不同KIR配体的NK细胞监测到并及时发挥其免疫清除作用,从而保持机体内环境的稳定。KIR基因的表达调控主要存在于转录水平,与转录启动区的CPG甲基化有关,另外HLA抗原对KIR表达也有精细调节作用。3KIR的功能3.1KIR与NK细胞NK细胞在人体中约占外周血淋巴细胞的10%,它通过细胞因子和细胞毒作用,抵御感染和杀灭恶变细胞,在天然免疫和获得性免疫中发挥重要作用。近年来,人们对NK细胞受体及其功能产生了极大兴趣,进行了大量研究并取得了可喜的成就。目前认为NK细胞的功能由其表面多种受体的综合作用来实现。按照受体的结构可将NK细胞受体分为KIR受体和C型凝集素样受体及自然杀伤细胞毒受体。每一家族成员在胞外决定簇数目、类型、序列、跨膜区电荷、胞内区长度及与与结合蛋白连接情况均有各自...