��文章编号:1000�1336(2004)05�0412�03G蛋白偶联受体的结构与功能郭志云1,2�张怀渝1�梁�龙2(1四川农业大学生命科学院原子能农业应用研究室,雅安625014;2军事医学科学院生物工程研究所,北京100071)摘要:G蛋白偶联受体(Gprotein�coupledreceptor,GPCR)是具有7个跨膜螺旋的蛋白质受体,根据其序列的相似性以及与配基的结合情况,共分为5个亚家族,是人体内最大的蛋白质家族,也是重要的药物靶标。二聚体或寡聚体的形成,以及G蛋白偶联受体多元素参与的信号网络传递模式的研究,打破了传统的配基�G蛋白偶联受体�G蛋白�效应器的这种单一的线性信号传递模式,它的结构与功能的研究对于新药的开发、研制以及推动医药领域的发展起着举足轻重的作用。关键词:G蛋白偶联受体;二聚化中图分类号:Q71收稿日期:2004�07�19作者简介:郭志云(1978�),男,硕士生,Email:zyguo@163.com;张怀渝(1966�),女,教授,博士,联系作者,E�mail:freedegree@163.com;梁龙(1965�),男,教授��G蛋白偶联受体(Gprotein�coupledreceptor,GPCR),又称为7个�螺旋跨膜蛋白受体(seven��helicestransmembranesegmentreceptor,7TMreceptor),是人体内最大的蛋白质家族,根据其序列的相似性以及与配基的结合情况,共分为5个亚家族,分别是:A族���类视紫红质(rhodopsinlike)受体、B族���类分泌素(secretinlike)受体、C族���亲代谢性谷氨酸盐和信息素(metabotropicglutamate/phero�mone)受体、D族���真菌信息素(fungalpheromone)受体和E族���cAMP受体(cAMPreceptor)。人类基因组测序表明,目前约有720个基因参与了GPCR的合成,而且接近50%的药物是用GPCR作为它们的靶标,GPCR功能失调会导致许多疾病的产生,如阿尔茨海默氏症、帕金森症、侏儒症、色盲症以及哮喘等。因此对于GPCR的研究具有极其重要的意义。1.GPCR的结构GPCR的肽链由N末端,7个跨膜�螺旋(TM1�TM7),C末端,3个胞外环(ECL1�ECL3)及3~4个胞内环(ICL1�ICL4)组成。N端在胞外,常常被糖基化。C端在胞内,多表现为磷酸化。7个跨膜的�螺旋反复穿过细胞膜的脂双层。序列分析发现,不同GPCR跨膜螺旋区的氨基酸比较保守,而C/N末端和回环区的氨基酸差异较大。因为GPCR是跨膜蛋白,因此不易得到晶体,难以用X射线与NMR的方法测其三维结构。所以目前只有一种GPCR蛋白���牛视紫质(bovinerhodopsin)的晶体三维结构被构建,这个结构的测出对于A族其他类受体的结构研究起到了重要的导向作用。牛视紫质的7个跨膜螺旋与膜并不垂直,TM��的Cys110与E��的Cys187共同形成二硫键。细胞质的末端区域通常被疏水残基所环绕,它们一同形成了G蛋白的结合位点。TM7的NPXXY模体(X为任意氨基酸)和TM3的(D/E)R(Y/W)模体,常常在稳定构象与信号传递中起着重要的作用。与先前预测的结构有所不同的是,牛视紫质受体在C末端有一段短的�螺旋,并与膜平行,称之为TM8,可能对于受体的结构稳定起着重要的作用[1]。由于在预测膜蛋白方面的困难,目前对GPCR结构的研究还不是很透彻,但通过大量研究证明一些亚家族受体间也存在着一些相似的结构,如几乎所有GPCR都具有二硫键等。在GPCR家族中,A族受体数目最多也是我们研究的重点,所以对A族受体的结构也有了较为深入的了解。结构分析表明,A族受体的跨膜螺旋区与膜并不垂直,最保守的区域是跨膜区和C��和C��环。目前研究表明,A族受体共有二十多个高度保守位点。通过大量的突变实验研究,这些保守位点的功能也逐步被了解,通过GPCR数据库上的MuteXt[2]点突变文献萃取工具,我们对现有文献报道的A族的12个高度保守位点功能做了总结(表1)。B族受体的N末端较长且较保守,主要结合一些大的配基,如胰高血糖素、分泌素等。它的N末端包含6个保守的半胱氨酸�412���生命的化学�2004年24卷5期CHEMISTRYOFLIFE2004,24(5)�MiniReview表1�A族受体高度保守位点功能跨膜区位点TM位置功能TM1N1.50参与受体的构象活化过程以及与配基的结合。TM2D2.50�对配基结合有一定影响,在稳定非活性构象中发挥重要作用,同时会影响G蛋白的偶联和信�号的产生。TM3D/ERY3.493.503.51(D/E)RYxx(V/I)模体是多数受体所具有的,普通认为它在维持受体非活性构象和偶联G蛋白�中起重...
