第四十五章 抗结核病药VIP免费

第四十五章抗结核病药及抗麻风病药药理教研室吴尚魁授课要点1.第一线和第二线抗结核病药各有什么特点？2.常用的一线和二线抗结核药有哪些？3.异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺作用特点和主要不良反应4.抗结核药的应用原则第一节抗结核病药概述：结核病是结核杆菌引起的慢性传染病。第一个成功用于临床的抗结核药是链霉素，在链霉素之后1952年异烟肼用于临床，使结核病的治疗又向前跨进一大步。抗结核病药在结核病的治疗中起着相当重要的作用。1919年美国统计资料，1299例排菌肺结核病人，单靠住院治疗（当时无化疗药物），四年死亡率为66%。北京市结核病防治所资料，采用化疗，如果疗程在18个月以上，复发率仅为0.7%。目前临床上把抗结核药分为第一线和第二线两类：第一线抗结核药药物：异烟肼，链霉素，利福平，乙胺丁醇，吡嗪酰胺等。特点：疗效好，毒性小。第二线抗结核药药物：PAS，卡那霉素，阿米卡星，环丝氨酸等。特点：疗效不及第一线抗结核药，毒性大。主要用于对第一线抗结核药耐药或不能耐受，或与其它抗结核药合用。近年来某些喹诺酮类（环丙沙星，氧氟沙星等）药物也用于结核病的治疗，已取得了较好疗效。异烟肼（isoniazid,INH）抗结核杆菌作用强、毒性小、口服方便、价格便宜等优点，是目前临床最主要一线抗结核病药。一、抗菌作用1.特点（1）对结核杆菌有高度选择性试管实验，低浓度抑菌（0.025-0.05mg/L）高浓度对繁殖期结核菌有杀菌作用。（2）穿透力强可渗入细胞内、纤维空洞、干酪病灶、关节腔等，对细胞内外结核菌有同等杀灭作用。2.易产生抗药性单独应用易产生抗药性，联合用药可延缓抗药性发生。如：细菌从敏感到不敏感一般只须9周时间，一般说来106个结核菌中就有一个是耐药的，而每个结核空洞中就有107-109个结核菌，如单独应用异烟肼，就等于将这些耐药菌筛选出来。与其它抗结核药之间无交叉抗药性。3.抗菌原理（1）抑制结核杆菌细胞壁特有重要成分分枝菌酸合成，因此对结核杆菌具有高度选择性，而对其他细菌无作用。（2）抑制结核杆菌脱氧核糖核酸（DNA）合成。（3）与结核菌体内的一种酶结合。二、体内过程1.口服吸收快而完全，1～2小时血药浓度达高峰。2.分布广（分布于全身各组织及体液中）（1）能渗入巨噬细胞内，作用于结核杆菌。（2）能渗入干酪病灶，淋巴结，浆膜腔，肺空洞病灶等。（3）能透过血脑屏障进入脑脊液；也可渗入胸水，腹水等。3.主要在肝脏代谢（1）经肝乙酰化酶作用转化为乙酰化物（2）异烟肼乙酰化率受遗传基因控制，乙酰化率存在明显的人种和个体差异。所以不同人种乙酰化率不同，因此异烟肼在肝代谢分为快代谢型和慢代谢型。中国人：快代谢型：50%慢代谢型：26%中间型：24%黑种人及白种人：慢代谢型约占50—60%根据以上情况，临床用药应该注意：口服相同剂量的异烟肼（9.8mgkgd），1）快乙酰化者血药浓度为1gml,2）慢乙酰化型者为4.5µgml。快乙酰化者形成较多乙酰化物，肝中进一步代谢为毒性较强物质，快乙酰化者肝损坏发生率较高；慢乙酰化者，药物作用时间长，周围神经炎发生率高。了解异烟肼在肝中代谢可帮助理解（1）影响药物疗效：慢乙酰化者疗效明显高于快乙酰化者，这与异烟肼血药浓度高低有关。（2）与不良反应有关快乙酰化者：肝损坏发生率高。慢乙酰化者：周围神经炎发生率高。三、临床应用各种类型的结核病。是治疗结核病的首选药物。四、不良反应不良反应发生率与剂量大小有关。1.神经系统毒性（1）周围神经炎症状：四肢麻木，震颤，肌肉萎缩等。原因：异烟肼可降低维生素B6的利用，造成维生素B6缺乏。处理：同服小剂量维生素B6可治疗和预防周围神经炎。问题：同服小剂量维生素B6是否影响异烟肼的疗效？临床观察及药代动力学研究，二药合用与单用异烟肼相比无明显差异。（2）中枢神经症状症状：兴奋、失眠等，可诱发癫痫，大剂量长期用药可出现惊厥、昏迷。原因：与维生素B6缺乏有关。维生素B6在体内可转化为磷酸吡哆醛，而吡哆醛作为辅酶参与氨基酸的代谢。谷氨酸脱氢酶谷氨酸氨基丁酸磷酸吡哆醛当维生素B6缺乏时，γ氨基丁酸减少，发生中枢神经兴奋症状，所以有癫痫病史、精神病史者不用或慎用。2.肝毒性...