第五章第五章毒作用影响因素毒作用影响因素(Modifyingfactorsoftoxiceffect)一.化学物因素二.机体因素三.暴露因素四、环境因素五.化学物联合作用环境因素化学物生物机体化学物毒性影响因素暴露因素了解毒作用影响因素的意义：了解毒作用影响因素的意义：①在评价化学毒物毒性时，可以针对性地控制影响因素，使实验结果更准确，重现性更好；②在制订预防措施，特别是在将动物实验结果外推到人时，可以综合考虑其影响因素。第一节化学物因素化学物因素一、化学结构““SARSAR””与”“与”“QSARQSAR””1.1.取代基团的毒性差异取代基团的毒性差异如：如：苯—抑制造血功能与麻醉作用；苯—抑制造血功能与麻醉作用；甲苯—抑制造血功能↓，麻醉作用↑；甲苯—抑制造血功能↓，麻醉作用↑；苯胺—使苯胺—使HbHb形成高铁形成高铁HbHb；硝基苯—肝脏毒性；硝基苯—肝脏毒性；苯酚—细胞原浆毒。苯酚—细胞原浆毒。烃类毒物卤代化的元素不同毒性不同烃类毒物卤代化的元素不同毒性不同种类：种类：一般卤代毒性：一般卤代毒性：II＞＞BrBr＞＞CICI如：如：碘甲烷毒性＞溴甲烷＞氯甲烷碘甲烷毒性＞溴甲烷＞氯甲烷程度：程度：分子中卤代元素取代越多毒性越大。分子中卤代元素取代越多毒性越大。如：如：CCICCI44毒性＞毒性＞CHCICHCI33＞＞CHCH22CICI22＞＞CH3CH3CICI三种卤代甲烷的急性吸入毒性三种卤代甲烷的急性吸入毒性卤代甲烷种类大鼠卤代甲烷种类大鼠2hLC2hLC5050值值碘甲烷碘甲烷900mg/M900mg/M33溴甲烷溴甲烷1080-2580mg/M1080-2580mg/M33氯甲烷氯甲烷6600mg/M6600mg/M33取代基团的位置不同毒性不同取代基团的位置不同毒性不同苯环两个基团位置：苯环两个基团位置：对位对位＞＞邻位邻位＞＞间位毒性间位毒性对称对称＞＞不对称分子毒性不对称分子毒性如：如：对苯二甲酸对苯二甲酸＞＞邻苯二甲酸毒性邻苯二甲酸毒性1,2-1,2-二氯甲醚二氯甲醚＞＞1,1-1,1-二氯甲醚毒性二氯甲醚毒性2.2.异构体与立体构型的毒性差异异构体与立体构型的毒性差异同分异构体同分异构体如：六六六农药如：六六六农药γγ、、δ-δ-六六六—急性毒性强；六六六—急性毒性强；β-β-六六六—慢性毒性大；六六六—慢性毒性大；αα、、γ-γ-六六六—中枢神经兴奋作用；六六六—中枢神经兴奋作用；ββ、、δ-δ-六六六—中枢神经抑制作用。六六六—中枢神经抑制作用。立体异构体（手征性或对映体）立体异构体（手征性或对映体）有“右旋有“右旋(R)”(R)”与“左旋与“左旋(S)”(S)”两种两种氨基酸和糖类：用“氨基酸和糖类：用“D”D”和“和“L”L”表表示示有旋光性：用“有旋光性：用“+”+”和“和“-”-”表示表示化学物手征性对毒性的影响原因：化学物手征性对毒性的影响原因：对生物转化的影响：对生物转化的影响：①生物转化的位置①生物转化的位置（如：丁呋心定的羟化）（如：丁呋心定的羟化）②立体构型的选择性②立体构型的选择性（如：（如：BaPBaP环氧化与羟环氧化与羟化）化）③立体构型的转变③立体构型的转变（如：布洛芬（如：布洛芬RR→→SS((药效高药效高))））对生物转运的影响：对生物转运的影响：①吸收速度①吸收速度（如：多巴“（如：多巴“L”L”＞“＞“D”D”））②②排泄速度排泄速度（如：特布他林“（如：特布他林“+”+”＞“＞“-”-”））③与血浆蛋白结合力③与血浆蛋白结合力（（如：布洛芬“如：布洛芬“+”+”＞＞““-”-”））3.3.同系物化学结构的毒性差异同系物化学结构的毒性差异①①同系物的碳原子数目同系物的碳原子数目在一定碳原子范围内，同系物毒性随碳原在一定碳原子范围内，同系物毒性随碳原子数目↑而↑子数目↑而↑。。如：如：丙烷＜丁烷＜戊烷＜己烷＜庚烷毒性丙烷＜丁烷＜戊烷＜己烷＜庚烷毒性（麻醉作用，大于（麻醉作用，大于99个碳原子除外）个碳原子除外）乙醇＜丙醇＜丁醇毒性乙醇＜丙醇＜丁醇毒性②②同系物化学结构的毒性差异同系物化学结构的毒性差异在碳原子数目情况下：在碳原子数目情况下：直链＞支链烃毒性直链＞支链烃毒性（如：庚烷＞异庚烷毒性）（如：庚烷＞异庚烷毒性）成环化合物＞不成环化合物毒性成环化合物＞不成环化...
