肝豆状核变性肝豆状核变性2013-08-072013-08-07概念概念•肝豆状核变性（HLD）又称威尔逊病；于1912年由wilson首先系统详述，是一种遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病。•肝豆状核变性患病率各国报道不一，一般为0.5-3/10万，欧美国家罕见，我国较多见。病因及发病机制病因及发病机制•本病是常染色体隐性遗传铜代谢障碍疾病，阳性家族史25%-50%。致病基因位于13q14.3，编码一种含1411个氨基酸的蛋白，属于P型ATP酶家族，称为ATP7B基因。发病机制发病机制•铜与白蛋白结合经P型铜转运ATP酶肝细胞高尔基复合体铜蓝蛋白与α2球蛋白结合脑、肾、角膜入血病理病理•病理改变主要累及到肝、脑、肾和角膜等处。•肝脏:外表及切面可见大小不等的结节或假小叶，肝细胞脂肪变，并含铜颗粒，电镜下可见肝细胞内线粒体致密，线粒体嵴消失，粗面内质网断裂。病理改变病理改变•头部：以壳核最明显，其次为苍白球及尾状核，大脑皮质可受累。壳核萎缩，岛叶皮质内陷，壳核及尾状核色素沉着，严重者可形成空洞。•镜检可见壳核内神经元和髓鞘纤维显著减少或完全消失，胶质细胞增生。病理改变病理改变•眼:角膜边缘后弹力层及内皮细胞质内，有棕黄色的细小铜颗粒沉积。临床表现临床表现•多于青少年起病，少数可迟至成年期，4-50岁多见。以肝脏为首发症状者发病年龄11岁，神经系统症状首发者19岁。少数患者可有溶血性贫血、皮下出血、鼻出血、关节病变、肾损害及精神障碍为首发症状。•神经系统症状：主要是锥体外系症状，此外还有较广泛的神经损害，如皮质功能损害，晚期可出现器质性精神障碍。•小脑损害可出现共济失调和语言障碍，锥体束损害可有腱反射亢进、病理征和假性球麻痹，丘脑损害出现肥胖、高热等。•肝脏症状:约80%患者可出现肝脏症状，倦怠、乏力、肝区疼痛、脾亢、黄疸，肝性脑病等，10-30%的患者发生慢性活动性肝炎，少数患者表现为无症状性肝、脾大或转氨酶升高。•内分泌紊乱：青春期延迟、月经紊乱及男性乳房发育。•眼部症状:K-F环是本病最重要的体征，95-98%的患者可出现。位于角膜与巩膜交界处呈褐绿色或金褐色，光线斜照角膜时最清楚。•其他：面部及双小腿伸侧出现色素沉着；••肾性糖尿、蛋白尿、氨基酸尿•少数患者可发生肾小管性酸中毒，•并可产生骨质疏松、骨和软骨变性。辅助检查辅助检查•血清铜蓝蛋白及铜氧化酶活性：正常人铜蓝蛋白比值0.26-0.36g/L，本病患者比值显著降低，甚至为0.•血清铜氧化酶活性与铜蓝蛋白比值及含量呈正比。•人体微量铜：血清铜：正常人为14.7-20.5umol/L，本病患者血清铜含量降低，诊断意义较铜蓝蛋白比值差。•尿铜：24小时尿铜含量显著增加，服用排铜药物后，尿铜先增加再减少。•肝铜量：被认为是诊断肝豆状核变性的金标准，绝大多数患者肝铜量在250ug/g干重以上。•肝肾功能：可有不同程度的肝功能异常，肾功能异常主要为尿素氮、肌酐增加及出现尿蛋白等。•影像学检查：主要为头CT显示双侧豆状核区低密度灶和大脑皮质萎缩，头MRI显示T1低信号、T2高信号。•约96%患者骨关节片有骨质疏松和骨质软化，最常见受损部位为腕关节以下。•离体皮肤成纤维细胞：经高浓度铜培养液传代孵育的患者的皮肤成纤维细胞中铜/蛋白比值远高于对照组。•基因检测：具有高度遗传异质性，致病基因位点与突变方式复杂。诊断诊断•临床诊断:•1.肝病史、体征、锥体外系症状、体征；•2.血清铜蓝蛋白降低和肝铜升高；•3.角膜K-F环；•4.家族史。鉴别诊断鉴别诊断•通过与肝病及神经系统相关疾病相鉴别。•肝硬化、慢性肝炎、小舞蹈病、亨廷顿病、原发性肌张力障碍等。治疗治疗•基本原则:低铜饮食、减少铜的吸收、促进铜的排出，治疗愈早愈好•低铜饮食：含铜多的食物：坚果类巧克力、蚕豆、玉米、香菇、贝壳类及动物肝及血。•高氨基酸及高蛋白饮食可促进铜的排泄。•阻止铜吸收：•锌剂：硫酸锌、醋酸锌及葡萄糖酸锌。•四硫钼酸铵：在肠粘膜中形成铜与白蛋白的复合物，后者不能被肠粘膜吸收而随粪便排除，能限制肠粘膜对铜的吸收。•促进铜代谢：•D-青霉胺：是治疗肝豆状核变性的首选药物，属于络合剂。不仅能络合血液及组...
