2002年第22卷第12期,951～963有机化学ChineseJournalofOrganicChemistryVol.22,2002No.12,951～963·综述与进展·克拉霉素的合成进展孙京国Ξ梁建华邓志华姚国伟Ξ(北京理工大学生命科学与技术学院北京100081)摘要克拉霉素属大环内酯类抗生素,是第二代红霉素产品,其抗菌谱广,抗菌活性高,药代动力性能好,在国内外受到广泛重视,有着极其重要的应用和发展前景.对克拉霉素研究的起源与发展、研制历程、合成过程中62羟基甲基化选择性、活泼基团的保护与脱保护、各种克拉霉素合成工艺路线以及最新合成方法进行了较为详细的综述.关键词克拉霉素,合成,综述ProgressinSynthesisofClarithromycinSUN,Jing2GuoLIANG,Jian2HuaDENG,Zhi2HuaYAO,Guo2WeiΞ(SchoolofLifeScienceandTechnology,BeijingInstituteofTechnology,Beijing100081)AbstractClarithromycin(62methylerythromycinA,1)isoneofthemostimportantmacrolideantibiotics.Asthesecondgenerationoferythromycin,itisabroad2spectrumantibioticwithstrongantibacterialactivityandmorefavorablepharmacokineticbehavior.Ithasbeenattractedmuchattentionandshowsabrightfutureintheapplicationanddevelopment.Thepresentreviewdescribesitssynthesisanddevelopment,includingitsdiscov2ery,theartsofselective62OH2methylationsynthesis,varioustechniquesofintroductionandeliminationoftheprotectivegroup,diverseroutesofclarithromycinpreparationandlatestsynthetictechniques.Keywordclarithromycin,synthesis,review克拉霉素(Clarithromycin,简称CAM),化学名称(-)22R,3S,4S,5R,6R,8R,10R,11R,12S,13R232[(2,62二去氧232C2甲基232O2甲基2α2L2吡喃核糖基)氧]2132乙基211,122二羟基262甲氧基22,4,6,8,10,122六甲基{[(3,4,62三去氧232二甲氨基)2β2D2吡喃木糖基]氧}2142氧环十四烷21,92二酮,(-)22R,3S,4S,5R,6R,8R,10R,11R,12S,13R232[(2,62Dideoxy232C2methyl232O2methyl2α2L2ribo2hexopyranosyl)2oxy]2132ethyl211,122dihydroxy262methoxy22,4,6,8,10,122hexamethyl{[(3,4,62trideoxy232dimethylamino)2β2D2xy2lo2hexopyranosyl]oxy}2142oxacyclotetradecane21,92dione,是由日本大正制药株式会社(TaishoPharmaceuticalCo.Ltd.)在1980年发现、后由美国雅培公司(AbbottLaboratories)开发成功、并在1991年10月由美国FDA批准上市的一种新型红霉素药物.克拉霉素分子结构见1,文献中出现过的克拉霉素其它名称和商品名有甲红霉素,62甲基红霉素,62甲氧基红霉素,克红霉素,克拉仙,62Methylerythromycin,Clacid,Claricid,Biaxin,Macladin,Naxy,Veclam,Zeclar,CLM,TE2031和A256268等.分子式C38H69NO13,分子量747.96.由于克拉霉素的抗菌活性强、组织分布广而且浓度高,具有非常广泛的临床应用前景,因而受到了全世界医药界的普遍重视.与红霉素相比,它克服了红霉素对酸不稳定的缺点,降低了胃肠道ΞE2mail:yao-guowei@163.comReceivedDecember17,2001;revisedandacceptedApril11,2002.国家经贸委技术创新(No.O1BK2009)项目.的不良反应,具有生物利用度高、组织穿透力强、抗菌谱广和半衰期长的优点,近年来又发现它能抑制幽门杆菌,现美国FDA已批准该药与洛赛克合用,作为治疗幽门螺旋杆菌引起的胃及十二指肠溃疡的药物.此外,它也是治疗艾滋病患者分枝杆菌感染的首选药物.在1995年世界畅销药前30名排序中,克拉霉素以56.8%的增幅进入第十九名,达10.5亿美元.2000年克拉霉素的销售额约达到11.5亿美元,跃居前11名.因此克拉霉素曾被誉为二十世纪末的医药界的一个重磅炸弹,亦是21世纪初最畅销的抗菌药物之一.现在世界上许多国家已经将其投入临床使用,并有60多个国家在研究开发这个产品.1克拉霉素的研究起源与发展克拉霉素(CAM)是以红霉素A为原料,通过分子结构修饰得到的新型红霉素,属于大环内酯类抗生素.大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱抗生素,因分子中含有十四元至十八元内酯环而得其名.这类药物的抗菌机理是作用于细菌70S系统中的核蛋白体50S亚单位,阻碍细菌蛋白质的合成,属长期抑菌剂.它们的抗菌谱包括葡萄球菌、链球菌、白喉杆菌、碳疽杆菌、...
