鞘磷脂代谢与动脉粥样硬化VIP免费

中华高血压杂志2014年7月第22卷第7期ChinJHypertens，July2014，Vo1．22No．7·603·鞘磷脂代谢与动脉粥样硬化蒋宪成纽约州立大学下州医学中心，布鲁克林纽约11203·海外前沿·摘要：动脉粥样硬化是发达国家的主要死亡原因。虽然目前已知的危险因素有一定的预测价值，但动脉粥样硬化发展变化的主要部分还不是很清楚。找到新的方法，对更全面地认识及治疗这个疾病是很重要的。对鞘磷脂代谢的探索就是这样一种方法。最近的研究表明鞘磷脂在动脉粥样硬化的发展过程中发挥了重要的作用。该文主要对该领域的一些主要发现进行总结。关键词：鞘磷脂；动脉粥样硬化；炎症反应SphingomyelinmetabolismandatherosclerosisJIANGXian—chengSUNYDownstateMedicalCenter，Brooklyn。Ny11203Abstract：Atherosclerosisisthemajorcauseofmortalityinthedevelopedcountries．Althoughpresentlyknownriskfactorshavesomepredictivevalueforthedisease，amajorpartofthevariabilityinthisprocessremainsunex—plained．Itisextremelyimportanttofindnewapproachesforbetterunderstandingofthedisease，andfortreatingit．Explorationofthesphingomyelinmetabolismisoneoftheseapproaches．Recentresearchesindicatedthatsphingomyelinplayimportantrolesinthedevelopmentofatherosclerosis．Inthisreview，wesummarizedthemajorfindingsinthefield．Keywords：Sphingomyelin；Atherosclerosis；Inflammatoryresponses1鞘磷脂的生物合成途径鞘磷脂是在丝氨酸棕榈酰转移酶(serinepalmi—toy1transferase，SPT)、3-酮基二氢鞘氨醇还原酶(3一ketosphinganinereductase)、神经酰胺合成酶、二氢神经酰胺脱氢酶(dihydroceramidedesaturase)和鞘磷脂合成酶(sphingomyelinsynthase，SMS)的催化下进行生物合成的，见图1。鞘磷脂合成是神经酰胺转化的主要途径，是通过SMS催化的。SMS基因家族包含3个成员：SMS1、SMS2和SMS相关蛋白(SMSrelatedprotein，SMSr)。SMS1位于反面高尔基体(trans—Golgicomplex)，SMS2主要位于细胞膜]。SMSr虽然没有SMS活性，但可以催化内质网中神经酰胺磷酸乙醇胺的合成。SMS1和SMS2常以不同的比例共表达于多种组织和细胞。在巨噬细胞中以SMS1为主，在肝脏中以SMS2为主_3]。研究表明，细胞及脂筏(1ipidrafts)中SMS1和SMS2的表达与鞘磷脂水平呈正相关。为了研究鞘磷脂的重要性，建立了SMS1和SMS2基因敲除小鼠模型。这两种酶单独缺乏会导致血浆鞘磷脂水平减少约50l_3]。因此，两种酶对血浆通信作者：蒋宪成，E—mail：XJiang@downstate．edu鞘磷脂水平的贡献是一样的。不同的是，SMs1缺乏对血浆神经酰胺水平没有什么影响，而SMS2缺乏会增加其水平。更重要的是，SMS1(而不是SMS2)基因敲除小鼠血浆葡萄糖神经酰胺(glucosylceramide)水平增加4～7倍]。对组织的研究表明，SMS1和SMS2缺乏会明显减少细胞中鞘磷脂水平。与血浆一样，SMS1基因缺陷小鼠肝脏和巨噬细胞中葡萄糖神经酰胺水平也明显增加J。丝氨酸+棕榈酰辅酶A丝氨酸棕榈酰转移酶3一酮基二氢鞘氨醇l3一酮基二氧鞘氨醇●还原酶二氢鞘氨醇神经酰胺合成酶二氢神经酰胺●二氯神经酰胺脱氯酶卵磷脂酰胺鞘磷脂合成酶鞘磷脂+二酰甘油图l鞘磷脂的生物合成至少有两种不同的机制参与了细胞和循环中神经酰胺和鞘磷脂水平的调控。第一种涉及囊泡运输，即·604·中华高血压杂志2014年7月第22卷第7期ChinJHypertens，July2014，Vo1．22No．7蛋白质从高尔基体运输至细胞膜。第二，至少在脂蛋白合成组织，如肝脏、肠和心脏，鞘磷脂和神经酰胺可能作为高尔基体新合成的富含三酰甘油的脂蛋白的一部分。这种机制有很多文献证据。据报道，血浆中鞘磷脂和神经酰胺的主要载体是极低密度脂蛋白(verylowdensitylipoproteins，VLDL)Es}。对仓鼠的研究表明，鞘磷脂分泌是在肝脏通过低密度脂蛋白(1owden—sitylipoproteins，LDI)／vLDL途径进行的。此外，分离的肝细胞也可以分泌神经酰胺和鞘磷脂作为含载脂蛋白B(apolipoproteinB，apoB)的颗粒的一部分[引。用棕榈酸(而不是其他脂肪酸)激活鞘磷脂从头合成的限速酶(丝氨酸棕榈酰转移酶)可以增加VIDL和LDL神经酰胺及鞘...