血管内皮细胞的剪切应力信号转导机制与动脉粥样硬化VIP专享VIP免费

CN43．1262／R中国动脉硬化杂志2005年第13卷第4期513【文章编号]1007-3949(2005)13-04-0513-04·文献综述·血管内皮细胞的剪切应力信号转导机制与动脉粥样硬化张焰。马虹。郑振声(中山大学附属第一医院心内科，广东省广州市510080)【关键词]病理学与病理生理学；血管内皮细胞的剪切应力；综述；动脉粥样硬化；信号转导【摘要]剪切应力作用于血管内皮细胞可通过激活膜感受器和细胞内信号转导而调控基因表达，从而影响血管内皮细胞的功能。剪切应力的改变与动脉粥样硬化的发生发展有密切关系。本文就血管内皮细胞的剪切应力信号转导机制及与动脉粥样硬化的关系进行综述。【中图分类号]R363【文献标识码]A血管内皮细胞(v~u]arendot~lialcell，Ⅵ)衬于血管壁的内表面，其表面积可达1000平方米以上。除了作为渗透屏障外，还分泌多种活性物质以调节血管张力、血液流动性与粘附性，调节凝血和纤溶间的平衡，调控血管壁损伤修复等，现被认为是一巨大的内分泌器官。VEC不仅受生物活性分子如生长因子、激素等的调节，也对机械应力发生反应，这一反应对机体的血管内皮功能具有重要意义。血管内皮功能损伤被认为是动脉粥样硬化形成早期的始动环节。在动脉粥样硬化病变早期，甚至在形态学上尚无任何可见的血管内膜增厚之前，内皮依赖的血管舒张效应即已明显减弱。这与VEC合成分泌内皮依赖性血管舒张因子一氧化氮(nimc耐de，NO)和前列环素(mi2)减少；分泌内皮素1等血管收缩因子增加有关⋯。动脉粥样硬化也被公认为一种具有慢性炎症反应特征的病理过程。氧化型低蛋度脂蛋白(di捌lowdensityllpopmtein，ox-LDL)是内皮损伤的关键成分，可诱导内皮细胞表面一系列粘附分子如血管细胞粘附分子(vascularcelladhesionmolecule-1，VCAM．1)、细胞间粘附分子(inter~lluaradhesionmolecular-1，ICAM-1)和选择素等的表达，使循环中的单核细胞粘附于VF_．C表面并穿越血管内皮到达动脉内膜下，转化为巨噬细胞，吞噬大量脂质形成泡沫细胞。泡沫细胞、平滑肌细胞以及细胞外基质在内皮下的内膜积聚是导致动脉粥样化的基础】。在体内，血管内皮细胞持续暴露于3种不同的机械力：血流与管壁摩擦产生的平行于管壁的切线应力即剪切应力(8l跚g乜ess)、垂直于管壁的环形张力(cycliccimumferen~ial)和静水压(hydrostaticpressure)。其中剪切应力对于动脉粥样硬化斑块的灶性形成具有重要影响】。本文着重综述剪切应力对血管内皮细胞的生物学影响、剪切应力的信号转导机制及其与动脉粥样硬化的关系。[收稿日期】2004--08-09[修回日期】2(105-05-22[基金项目】国家自然科学基金(．50113-4103048)和国家“十·五”科技攻关计划(2001BA7o6B町)资助【作者简介】张焰，博士研究生，主治医师，电话为13711234160，E-n1ail为Andy3@gzsunls．edu．∞。马虹，教授，博士研究生导师。郑振声，教授，博士研究生导师。1剪切应力的生物学特点及对血管内皮细胞的作用剪切应力(r)因血流与内皮表面的摩擦而产生，取决于血液粘度()、血流速度(Q)及血管内径(r)。在层流状态下，r可通过如下公式计算：r=4gQ／m．~。注意血管内径呈3次方，可见对于容量恒定的血流，血管内径的轻微减小将导致r的显著增高。剪切应力可分为两种：梯度剪切应力(t锄ls~cntin出ear’及稳定层流剪切应力(steadyshear)。多个体外实验证实：梯度剪切应力引起致动脉硬化的相关基因如血小板源生长因子(platelet．derivedgrowthfactor，PDGF)、巨噬细胞趋化蛋白(nlacr0I)Ilagechemotacticprotein，MCP-1)等在内皮细胞中持续表达，并激活细胞增殖相关信号转导通路包括核因子-cB、早期生长反应因子(earlyre81，egr-1)、o．、丝裂素原激活蛋白激酶(mitogen-activedpro~inkinases，姗c)~41。相反，稳定层流剪切应力则持续上调具抗粥样硬化作用的基因：如锰超氧化物歧化酶、环氧化酶2、内皮型一氧化氮合酶(endothelialnitricoxidesynthase，eNOS)。2剪切应力与动脉粥样硬化的分布特征生理状态下，大动脉的血流剪切应力范围1O一7o达因，平方厘米(dyn／cm~)，静脉系统剪切应力范围1—6dyn／cm~。动脉粥样硬化好发于动脉分支开口处外侧壁及动脉弯曲处。在动脉粥样硬化病变部位的分布上...