中国医药生物技术2012年6月第7卷第3期ChinMedBiotechnol,June2012,Vol.7,No.3211DOI:10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2012.03.010·综述·细胞信号通路与动脉粥样硬化卢琼，谭睿，崔文婷，蔡少青心血管疾病是当今世界导致人类死亡的头号疾病杀手，动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是其中常见的一种血管病变。目前认为，动脉粥样硬化是由单核/淋巴细胞黏附并激活内皮细胞（EC）而开启的由多种原因导致的疾病[1]。伴随着对其研究的深入，越来越多AS相关的细胞因子及信号通路被发现，介导细胞因子活性的信号通路在AS的发生、发展中有重要作用。对这些细胞因子及信号通路的广泛研究将有助于我们寻找新的抗AS药物，并进一步从分子水平研究药物抗AS的作用机制。本文总结了动脉粥样硬化中相关的信号通路，并对中药抗AS作用研究进行了展望。1炎症通路与AS在AS形成发展的整个过程中，从早期炎症反应期、脂纹期到成熟斑块期以及斑块破裂期，始终都有各种炎症细胞及因子的参与。众多炎性细胞因子、黏附因子、趋化因子等相互作用，相互交联，扩大炎症反应的级联，促成了AS病变的发生和发展。“炎症学说”、“损伤-反应学说”已成为AS发病机制的主流学说之一[2]。核转录因子-κB（NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-aetivatedproteinkinase，MAPK）、Janus激酶-信号转导转录激活因子（JAK-STAT）以及T细胞共刺激分子介导的共刺激信号通路，在炎症信号转导中具有重要意义。1.1NF-κB信号通路与ASNF-κB是最初在鼠成熟B细胞和粒细胞瘤中发现并命名为细胞核Kappa轻链基因表达的调节子。NF-κB是NF-κB/Rel家族中的一员，由家族中的p50和p65组成，通常以同源或异源二聚体p50/p65非活性形式存在于几乎所有类型细胞中。其中p65能够使调控基因转录活性增强，p50则与调控基因结合的亲和力有关。在胞浆内，p50/p65二聚体与NF-κB抑制蛋白（IκB）结合，隐藏p65与靶DNA结合的关键氨基酸残基，抑制NF-κB与靶DNA调节区的特异性结合。一旦被病毒、氧化剂、炎症细胞因子等刺激剂激活，便会与抑制蛋白（IκB）解离，转入核内与靶基因的启动子或增强子的κB位点结合，进而调控基因的表达[3]。NF-κB参与炎症反应中的多种信号转导途径，激活后可促进促炎细胞因子、黏附分子、趋化因子、生长因子以及环氧合酶2（cyclooxygease-2，COX-2）和诱导型一氧化氮合酶（induciblenitricoxidesynthase，iNOS）等氧化应激相关酶基因的过度表达，引起明显的炎症反应，进而诱导AS的发生。研究发现，动脉粥样硬化病灶的巨噬细胞、平滑肌细胞、内皮细胞等多种细胞中均存在活化的NF-κB。用高脂饮食喂养低密度脂蛋白受体基因缺陷（LDLR-/-）的小鼠，早期即可在小鼠主动脉根部的内皮细胞中发现核因子κB的活化，并且发现该部位逐渐发展成为动脉粥样斑块[4]。抑制NF-κB通路活化则有助于缓解动脉粥样硬化。姜黄素通过抑制AS过程中NF-κB的表达，抑制炎症因子的产生，减轻AS炎症反应[5]。通过RNAi技术沉默巨噬细胞Ana-1NF-κBp65基因，发现经NF-κBp65基因沉默的Ana-1细胞受LPS刺激后促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6的表达明显减少，抑炎因子IL-10的表达增多[6]。泡沫细胞的形成和巨噬细胞炎症反应是AS过程中的两个重要事件。已证实脂肪细胞增强子结合蛋白1（adipocyteenhancer-bindingprotein1，AEBP1）在AS中扮演重要的调控作用，通过下调IκBα诱导核因子NF-κB产生活性，进而促进巨噬细胞炎症反应。这意味着巨噬细胞AEBP1可作为预防或治疗AS潜在的治疗靶点[7]。而炎症反应中常见的高度乙酰化则表明组蛋白乙酰转移酶（HATs）的小分子抑制剂有抑制炎症的潜能[8]。研究还发现，miroRNAs（miR-146、miR-155、miR-181b、miR-21以及miR-301a）与凋亡抑制蛋白（IAP）在NF-κB活化中均起到一定作用[9-10]，这些都有可能为AS治疗提供新的靶点。1.2MAPK信号转导通路与ASMAPK是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，由多种同工酶组成，包括细胞外调节蛋白激酶（extracellularregulatedproteinkinases，ERK）、c-Jun氨基末端激酶（c-JunN-terminalkinase，JNK）/应激活化蛋白激酶（SAPK）、ERK5/大丝裂素活化蛋白激酶（BMK1）和p38MAPK[11]。MAPK信...
