ChinJStroke,June2008,Vol3,No.6408炎性反应与动脉粥样硬化张星虎【关键词】动脉粥样硬化；炎症；炎症趋化因子作者单位100050北京市首都医科大学附属北京天坛医院神经内科通信作者张星虎xhzhtiantan@hotmail.com动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是一种全身性、弥漫性的血管壁疾病，主要是动脉管壁内胆固醇酯大量堆积形成粥样硬化斑块，导致血管壁增厚和狭窄，容易诱发心、脑血管疾病。目前认为AS是一种炎性反应过程[1]。炎性反应因在AS斑块发生及不稳定方面起关键作用，近来愈发受到关注。本文拟就AS的发生机制、参与AS炎性反应的细胞及因子、AS的抗炎治疗等作一综述。1AS的发病机制AS是由多因素引发的疾病，是环境因素与遗传易感性之间相互作用的结果[1]。包括高血压（剪切力）、高血糖、氧化修饰低密度脂蛋白（ox-LDL）、吸烟、感染等在内的各种危险因素导致内皮细胞损伤，使脂质迁移到大动脉内膜下，诱导细胞表面黏附分子如细胞间黏附分子（ICAM－1）、血管细胞黏附分子（VCAM－1）及P选择素表达。这些细胞黏附分子的表达及趋化因子的释放可吸引血循环中单个核细胞迁移进入血管壁。单核细胞衍生的巨噬细胞及T细胞释放许多炎性因子可加速AS斑块的炎性反应。这些细胞也释放促进平滑肌及纤维母细胞增生的因子，导致包括胶原蛋白、弹力纤维等在内的间质纤维基质沉积，形成覆盖于脂质坏死核心的纤维帽。2感染因素与AS感染也是AS形成的一个重要原因。已发现与AS形成相关的感染病原体包括肺炎衣原体、EB病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒及空肠弯曲菌等[2]。巨细胞感染可加重载脂蛋白E（ApoE）缺陷小鼠的AS形成[3]。肺炎衣原体、EB病毒及单纯疱疹病毒2抗体滴度升高与AS进展相关（内膜厚度增加）[4]，推测血管内壁肺炎衣原体、巨细胞病毒或单纯疱疹病毒感染可加速AS斑块进展。但一项前瞻性研究发现，肺炎衣原体、单纯疱疹病毒及巨细胞病毒血清抗体滴度在症状性与非症状性颈内动脉（ICA）狭窄间无任何区别[5]，RT-PCR检查未发现颈动脉内膜切除术标本的上述病原体与斑块不稳定的关系。上述发现提示，感染因素可能在AS诱导及进展方面发挥作用，但感染因素的存在不能说明急性斑块不稳定[5]。感染因素可能是通过分子模拟使微生物抗原与人热休克蛋白（HSP）或氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）具有相同的抗原表位[6]，从而诱导AS炎性反应。感染主要是通过促进凝血、加重内皮功能障碍、促使斑块不稳定等方式促进AS形成。3参与AS炎性反应的细胞及因子参与AS炎性反应的细胞主要包括巨噬细胞和T细胞。血管内皮细胞黏附分子，如ICAM－1吸引巨噬细胞及T细胞浸润到血管壁[7]。巨噬细胞吞噬ox-LDL后转化为泡沫细胞[8]。巨噬细胞缺陷导致ApoE缺陷小鼠AS形成减少[9]。同时巨噬细胞还可产生组织因子（TF）、细胞因子及MMPs[10]。TF结合到活化的凝血因子VII，激活凝血级联反应，诱导血栓形成[11]。MMPs可降解细胞外基质成分，破坏动脉粥样硬化斑块纤409中国卒中杂志2008年6月第3卷第6期维帽[12]。人类AS斑块炎性细胞浸润及MMPs表达与局部环氧化酶2（COX-2）及前列腺素E过度表达有关[13]。前列腺素E能诱导MMP表达，提示花生四烯酸代谢在斑块不稳定中发挥潜在作用[14]。许多炎性因子参与AS的形成过程，包括C反应蛋白（CRP）、白细胞介素（ILs）、ICAM－1、TNF－α、VCAM－1、选择素、纤维蛋白原等。IL-12在斑块形成的早期就已表达，IL－12在ApoE缺陷小鼠可部分防止AS形成[15]。IL-18被认为是诱导IFN-γ的主要因子，在ApoE缺陷小鼠可增强AS形成[16]。IL-18能激活T细胞及巨噬细胞，在症状性ICA斑块中表达水平升高[17]。TNF-α水平在AS斑块中上调[18]。阻断TNF-α活性可减轻ApoE缺陷小鼠的AS形成[19]。血清中高水平的超敏C反应蛋白（hsCRP）以及血清淀粉样蛋白A与ICA狭窄患者的AS进展密切相关[20]。CRP能诱导白细胞黏附分子及TF表达、诱导单核细胞聚集到血管壁、促进MCP－1表达、促进补体激活。可溶性CD40配体也是急性脑缺血的重要标志物[21]。血小板上CD40配体（CD154）及单核细胞上CD40表达增加可上调许多炎性因子及促凝血因子，从而促进AS形成。4AS的炎性反应是一种免疫反应在人及小鼠AS斑块中有大量CD4＋T细胞浸...
