Endophilin_A1的功能和作用机制及与认知功能的关系VIP免费

收稿日期:2011－05－07;修回日期:2011－09－08作者简介:罗峥(1984－)，女，硕士研究生。通信作者:徐晓云，教授，硕士生导师，主要从事糖尿病认知功能损害和痴呆的临床与基础研究。Email:xxyl95211@163．com。Endophilin-A1的功能和作用机制及与认知功能的关系罗峥综述徐晓云审校同济大学附属上海市东方医院神经内科，上海市200120摘要:最近国内外研究提示endophilin-A1在多种认知功能损害性疾病，如阿尔茨海默病(AD)和糖尿病认知功能损害中异常表达。Endophilin-A1是一种广泛表达于脑的突触前神经终末的胞浆蛋白，在突触囊泡的内吞回收，尤其是网格蛋白介导的囊泡内吞(CMVE)过程中起重要作用。研究认为其本身可能调节Aβ的生成，也可能通过CMVE来影响脑内Aβ的生成与释放，提示其与AD的发病有关。此外，endophilin-A1在糖尿病认知功能损害的大鼠脑内表达下调。本文就近年来endophilin-A1的研究进展作一综述。关键词:Endophilin-A1;突触囊泡;网格蛋白介导的内吞;认知损害众所周知，为了保证神经冲动信号持续、有效地传递，负责递质转运的囊泡需快速地回收到突触膜，等待释放，将突触前的电信号转为化学信号传到突触后膜。递质回收实质是一种细胞内吞作用，神经细胞自有一套特殊而有效的突触复合物装置来完成这一囊泡回收过程。网格蛋白介导的囊泡内吞(clathrin-mediatedvesicleendocytosis，CMVE)主要在突触前复合物中参与突触囊泡的回收，这也是海马神经元突触囊泡回收最主要的机制［1-3］。En-dophilin-A1作为突触囊泡内吞回收蛋白家族中的一员，最主要的功能是参与网格蛋白介导的囊泡内吞，因其作用机制复杂，目前尚未明确。最新研究提示endophilin-A1的异常表达与多种认知功能损害性疾病，如阿尔茨海默病(Alzheimer’sDisease，AD)，精神发育迟滞(mentalretardation，MR)及糖尿病认知功能损害等有关，提示认知功能损害疾病可能存在新的发病机制。1Endophilin-A1概述1．1家族成员Endophilin家族分为A和B亚家族，其中A亚家族中有3个成员:A1、A2、A3;B亚家族有2个:B1、B2。Endophilin-A1是endophilin家族A亚家族中的一员，为含有SH3(Srchomology3)结构域的胞浆蛋白，具有高度保守的种属性，又命名为EEN2B1、SH3GL2、SH3p4、endophilinⅠ和EA1。它选择性地高表达于包括枕叶、额叶、颞叶皮质和小脑皮质的神经元，而在胼胝体、下丘脑盖和脊髓仅有很低的表达［4］，位于突触前神经末梢。此外，还表达于睾丸组织。1．2基本结构Endophilin-A1与其他endophilin家族成员具有一些共同的结构特点，即羧基(C)端含有一个SH3结构域，与已知接头蛋白(如Grb2、Drk、Sem-5等)的SH3结构域同源性达70%，能与富含脯氨酸结构域(proline-richdomains，PRD)的蛋白质结合;氨基(N)端含有一个BAR(Bin-Amphiphysin-Rvs)结构域，由含有21个氨基酸的两性α螺旋和卷曲样卷曲(coiled-coil，C-C)结构组成，中央为一段短的铰链区结构;其中N端结构具有溶血磷脂酸脂酰基转移酶(lysophosphatidicacidacyltransferase，LPAAT)活性，通过与LPA和PA结合起作用。大鼠endophilin-A1，是由Sh3gl2基因编码的含有352个氨基酸、分子量约为40kDa的胞浆蛋白(UniProtNo．O35179)。氨基酸290-349为SH3区，18-249为BAR区，60-87为C-C区。通过其C-C结构区相互作用，单个分子的内吞蛋白-A1形成二聚体，并以这种形式存在和发挥作用［5］，见表1。2Endophilin-A1的功能及作用机制2．1Endophilin-A1与网格蛋白介导的囊泡内吞(CMVE)及主要作用机制网格蛋白介导的囊泡内吞是神经细胞，尤其是海马神经元突触囊泡内吞最常见的方式［1-3］。En-dophilin-A1作为CMVE的辅助因子之一，通过与dynamin-1和synaptojanin这两个同样在CMVE中发·755·国际神经病学神经外科学杂志2011年第38卷第6期挥重要作用的蛋白结合，参与突触囊泡的内陷(in-vagination)、剪切(fission/scission)，从而调节囊泡内吞回收。Dynamin-1，分子量约为100kDa的GTP酶(GTPase)，与endophilinⅠ相对应地在神经元表达，与endophilin-A1一起聚集在网格蛋白包被的小窝(clathrin-coatedpits)颈部形成环状，促使新形成的囊泡与膜断离并释放［6］。Synaptojanin是一种位于突触前神经终...