1/22布鲁塞尔，2008年2月14日欧盟药事法规第4卷欧盟人用与兽用药品生产质量管理规范指南附录1无菌药品生产文件历史日期前一版本从2003年5月30日开始实施2003年9月修订调整洁净室分类表，包括模拟介质指南，生物负荷检测以及冻干瓶的轧盖2005年11月至2007年12月开始实施以及终止日期2009年3月1日111说明：冻干瓶的压盖将于2010年3月1日开始实施。附录1无菌药品的生产原则无菌药品生产以特殊要求为条件，以使得微生物,微粒和热源污染的风险最小。其很大程度上要取决于所涉及到人员技术水平，培训与态度。质量保证特别重要,这个类型的生产，必须严格遵守小心建立的并经过验证的生产方法和工作程序。不能单独依靠无菌与其它质量方面测试来取代最终过程或成品测试。2/22注:本指南没有规定测定空气，表面等微生物与微粒洁净度的详细方法。请参阅例如EN/ISO标准的其它文件。总则1.无菌产品生产应当在洁净区域内进行，进入这些区域内的人员，和/或，设备与物料，应当通过气闸室。洁净区必须保持一定的洁净级别标准，空气必须通过适当效率过滤器供给。2.各种部件准备，产品准备与灌装，应当隔离的洁净区进行。生产操作分为两类，第一类是产品最终灭菌型，第二类是部分过程或全过程的无菌操作型。3.无菌产品生产洁净区，按照所需要的环境特性进行分级。每一步生产操作，在操作状态，对环境有相应的洁净级别的要求，以使对所处理的物料或产品造成粉尘或微生物的污染最小。为达到"动态"的条件，这些区域在设计上要达到"静态"安装状态的空气洁净度。"静态"设备已经安装并运行中，生产设备就位但是没有操作人员在场。"动态"是指在设备正常运转状态下和有规定的工作人员在场的情况下。应当对每个清洁室或每套清洁室都分别确立"静态"和"动态"。无菌产品生产有4个环境级别:3/22A级:高风险操作区，如，灌装区，加盖区，安瓿与瓶开口区,进行无菌连接。通常这种条件用层流空气工作点来提供。在开放的洁净室的工作点上，层流气六系统应该能提供风速为0.36-0.54m/s(指导值)的均匀气流。应当证实并验证保持的层流。密封隔离器以及手套箱内可采用单向低速气流。B级:对于无菌准备和灌装，B级区域是A级区域的背景环境。C级和D级:无菌产品非关键生产步骤的洁净区。洁净间和洁净通风设备的级别4.洁净室和洁净空气设备应按EN/ISO14644-1划分级别。应从日常工艺环境监测的要求明确划分级别。下表规定了每一级别允许的最多空气微粒数。等于或大于表中尺寸尘粒最大允许数/m3静态动态级别0.5μm5.0μm0.5μm5.0μmA3,520203,52020B3,52029352,0002,900C352,0002,9003,520,00029,000D3,520,00029,000不作规定不作规定4/225.为了达到A级区域划分的要求,应当对于每一个取样位置至少取1m3样品。对于A级的区域的气载颗粒为ISO-4.8规定的≥5.0μm的限度。对于B级(静态),空气符合颗粒分类为ISO-5,同时考虑颗粒大小。对于C级(静态与动态),气载颗粒分类分别为ISO-7与ISO-8。对于D级(静态),气载颗粒分类为ISO-8。EN/ISO14644-1在方法上,根据级别中需考虑的最大微粒数的限度与收集数据方法评估,须同时确定最少取样位置以及取样的量。6.应当在分级区使用取样管较短的手提式粒子计数仪，因为远程控制系统的管路比较长，≥5.0μm微粒沉降率相对高。在单向流系统中,应使用等动力学的取样探头。7.在正常操作，模拟操作或在作为最坏条件模拟要求的培养基灌装可以证明"动态"分类。EN/ISO14644-2提供了证明连续符合设定洁净级别所需测试方法的信息。洁净间和洁净空气设备监测8.应当对洁净室和洁净空气设备的运行实施监测，并根据正式的风险分析研究以及在洁净室,和/或,清洁空气设施分类中得到结果来进选点。9.对于A级区域，应当对关键过程的全过程,包括设备安装的颗粒采取监测措施,除了已经证实的在过程中污染物,这些污染物可能损坏颗粒计数器或呈现危害,如活微生物与放射性危害。在日常监测设备设置操作在此的情况下应事先暴露到风险。在模拟操作过程中也应实施监测。在A级区,应当监测如所有捕获的干扰,瞬间现象以及任何系统恶化,以及如果超出警戒限度触发报警。在灌装点在灌装过程可能不能证明低水平的≥5.0μm颗粒,由于产品本身产生颗...
