肺泡蛋白沉积症标签：肺泡蛋白沉积症；病因；诊断肺泡蛋白沉积症（Pulmonaryalveolusproteindepositionsickness，PAP）是一种以肺泡及终末呼吸性细支气管内富含过碘酸雪夫（PAS）染色阳性磷脂蛋白样物质沉积为特征的少见疾病，1958年由Rose等人首先报道，故又称Rosen-Castleman-LiebOW合征［1］。根据病因，可将本病分为先天性、原发性和继发性三类。先天性PAP为常染色体隐性遗传，由编码肺泡表面活性物质（PS）B基因突变导致PSB缺乏和继发性PSc合成障碍或由粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）受体卩链的基因突变所致。继发性PAP则多继发于恶性肿瘤及其他导致患者免疫功能严重低下的疾病（最常见于血液系统恶性肿瘤，也可见于肺癌）、肺部感染（如分枝杆菌、奴卡菌、隐球菌、毛霉菌、组织胞浆菌和卡氏肺孢子虫，以及人类免疫缺陷病毒感染等）及某些无机矿物质（如硅、各种金属尘）或化学物质吸入。原发性PAP也称为特发性PAP,是指病因不明，除外各种继发因素及遗传因素者［2］。本文将着重对原发性PAP的发病机制和治疗进展做一综述。1发病率PAP是一类罕见的疾病，年发病率约为0.2/100万。90%PAP患者是原发性病例，男女之比约2.5:1,本病各年龄组任何年龄均可发病，从婴儿到70岁老人,但30〜50岁中年人常见，约占病例总数80%［3］。2病因1958年,Rosen等［4］首次报道了一组以肺泡腔内填充大量的无细胞形态的PAS阳性物质，肺泡间隔正常，没有显著的细胞浸润为特点的病例，并将其称为PAP。1965年，Larson等［5］提出了PAP患者肺泡腔内的填充物是PS，猜测可能是由于产生过量、清除障碍或PS异常所致。1994年，两组血液病学研究人员利用转基因技术分别对粒核细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）基因敲除小鼠进行研究，意外发现GM-CSF缺乏可使小鼠肺泡内蛋白沉积，其组织病理学特征与人类PAP相似，人们才发现GM-CSF与PAP致病相关［6,7］。1999年,Kitamura等在原发性PAP患者的血清和支气管肺泡灌洗液（BALF）中，检测到了能够特异性地抑制GM-CSF生物活性的抗GM-CSF多克隆IgG中和性抗体［8］。2008年日本学者推测原发性PAP是一种具有抗GM-CSF自身抗体的自身免疫性疾病［3］。实际上，PS主要由II型肺泡上皮细胞合成、储存和分泌，再由II型肺泡上皮细胞和肺泡巨噬细胞摄取、降解和再利用，正常情况下这一过程保持动态平衡［9］。而GM-CSF是一种刺激中性粒细胞和单核/巨噬细胞增殖和分化的生长因子，可通过诱导PU.1（一种ets家族转录因子）的表达来调节肺泡巨噬细胞终末期的分化，是激活肺泡巨噬细胞清除PS所必需的［10,11］。原发性PAP患者血液和BALF中可检测到高水平抗GM-CSF中和性抗体，这些抗体阻断GM-CSF生物活性，使内源性GM-CSF水平相对减低，使巨噬细胞对PS清除和再利用能力降低。3临床表现本病发病多隐袭，临床表现差异很大，有的无临床症状，仅在体检时发现（约占1/3），有的以继发性肺部感染症状为首发表现，如咳嗽、发热、胸部不适等（约占1/5）。典型症状为活动后气急，逐渐进展至休息时亦感气急，咳白色或黄色痰。继发感染时，有发热、脓性痰。少数病例可有消瘦、乏力、胸痛和咯血，极少数病例可合并肺心病。呼吸道症状与肺部病变受累范围有一定关系。体格检查则通常正常或肺部没有特异性的体征，少数肺底有时可闻及少量捻发音，重症患者可有发绀、吸气性爆裂音、杵状指和视网膜斑点状［3,12,13］。4实验室检查4.1血常规多数患者血红蛋白正常，仅少数轻度增高，白细胞正常。血沉正常。4.2血生化检查80%PAP患者血清和BALF中乳酸脱氢酶(LDH)轻度增高，而其特异性同工酶无明显异常。全肺灌洗或自发性缓解后，LDH能恢复正常。血清LDH可作为衡量疾病严重程度指标。少数患者可有血清球蛋白增高，无特异性［2］。4.3血清学检查原发性PAP患者血液和BALF中都能检测到抗GM-CSF抗体，而先天性或继发性PAP患者中，不能检测到抗GM-CSF抗体，健康人群中只有0.3%呈阳性。血液和BALF中抗GM-CSF抗体阳性对诊断PAP具有高度敏感性(92%〜100%)和特异性(98%〜100%)，可作为诊断原发性PAP的重要依据。处于疾病活动期需要治疗患者，血清或BALF中抗GM-CSF抗体滴度显著高于自发缓解的患者，抗GM-CSF抗体...
