第十二章心血管系统药物DrugAffectingtheCardiovascularSystem第一节强心药、抗心律失常药物和抗心绞痛药物CardiacGlycosides,Antianginal,andAntiarrhythmicDrugs一、强心药物(Cardiacagents)心肌收缩力的严重损害可引起慢性心力衰竭，心脏不能将血泵至外周部位，无法满足机体代谢需要，这种心力衰竭称为充血性心力衰竭(CongestiveHeartsFailure,CHF)，CHF是一种常见病，其起因为心肌局部缺血、高血压、非阻塞性心肌病变及先天性心脏病等。强心药为可以加强心肌收缩力的药物，又称为正性肌力药。按产生正性肌力作用的途径，将强心药分类为如下四类：①抑制膜结合的Na＋、K＋-ATP酶的活性的强心苷类；②β-受体激动作用的β-受体激动剂类；③激活腺苷环化酶，使cAMP的水平增高，从而促进钙离子进入细胞膜，增强心肌收缩力的磷酸二酯酶抑制剂；④加强肌纤维丝对Ca＋的敏感性的钙敏化药。1.强心苷类强心苷类早在公元前1500年便作为药用，也是一种毒物。纯品的强心苷使用至今百余年。目前，仍是治疗心衰的重要药物。临床上应用的强心苷类的种类较多，主要有紫花洋地黄强心苷类、毛花洋地黄强心苷类、毒毛旋花子强心苷类、羊角拗强心苷类，夹竹桃强心苷类和铃兰强心苷类等。其中主要品种有洋地黄毒苷(Digitoxin)、地高辛(Digoxin)、毛花苷C(LanatosideC)、毒毛花苷K(β-Strophanthin-K)以及铃兰毒苷(Convallatoxin)。洋地黄毒苷毛花苷C毒毛花苷K铃兰毒苷这类药物的作用性质基本相似，不同点在于起效速度、作用强度和作用持续时间。其主要缺点是安全范围小、强度不够大。另外在吸收、消除途径及速度等方面也有的缺陷。强心苷的作用机理：心肌细胞浆内Ca2+是触发心肌兴奋-收缩偶连联的关键物质，胞浆内游离Ca2+能和肌钙蛋白(tropinin)结合，解除向肌球蛋白(tropomysin)对肌动蛋白(actin)和肌球蛋白(myosin)相互作用的抑制，从而肌动蛋白在横桥间滑动，把化学能转化为机械能。强心苷能升高胞浆内Ca2+游离，其时相和动作电位改变与收缩张力提高平行。这种作用被认为与强心苷抑制细胞膜Na+-K+ATP酶有关，Na+-K+ATP酶又称为钠泵，对于维持细胞内外的离子梯度有重要的作用，它能利用水解释放的能量，使3Na+个逆浓度梯度主动转运出细胞外，2个K+主动转运进入细胞内。Na+-K+ATP酶受到抑制时，细胞内Ca2+游离浓度升高，Na+/Ca2+交换加强，从而使进入细胞内的Ca2+增多，细胞浆内游离Ca2+的小量增多可触发Ca2+从内浆网释放。所以强心苷药物对Na+-K+ATP酶都有选择性抑制作用。强心苷类药物同其他苷类药物类似，即由苷元和糖两部分组成，但强心苷类与其他苷类药物的区别明显是在强心苷类药物分子中，环A-B和C-D之间为顺式稠合，而环B-C为反式稠合，这种绸合方式决定其分子的形状是以U型为特征，分子中位于C-10和C-13的两个甲基与3位羟基均为β-构型，3位羟基通常与糖相连接。而14位的β-羟基通常为游离。在17位的内酯环也是此类药物的特征之一，自然界存在此类药物通常为五元环，而在动物体内则为六元环。前者又称为卡烯内酯(Cardenolide)，后者蟾二烯羟酸内酯(Bufadienolide)，C17位上的内酯环的构型对其活性也有影响，β-构型活性降低，另外双键被饱和，则活性也降低。卡烯内酯蟾二烯羟酸内酯强心苷的糖多连接在3位的羟基上，这些糖多为D-葡萄糖(D-Glucose)、D-洋地黄毒糖(D-Digitoxose)、L-鼠李糖(L-Rhamnose)以及D-加拿大麻糖(D-Cymacose)。β-D-葡萄糖β-D-洋地黄毒糖β-L-鼠李糖β-D-加拿大麻糖糖的连接方式多为β-1,4-苷键，有些糖会以乙酰化的形式出现，由于改变苷的脂溶性，所以对药物代谢动力学有很大影响。强心苷中的糖苷基并不具有强心作用，但它却可以改变配糖基的作用，3位羟基上的糖越少其强心作用越强。而糖苷基与配糖基相连的键为α-体或β-体对活性无影响。强心苷的结构与活性的关系研究表明：17-位的α,β-不饱和内酯环和甾体环对于的酶抑制是非常重要的，饱和的内酯环活性较低，但此内酯环也可以被立体、电性与内酯环相似的开链不饱和腈取代，其活性还有所提高。研究表明；17位的羰基氧或腈基的氮对于在心肌上Na+,K+-ATP酶的相互作用是至关重要的。另外，强心苷分子的甾环部分对...
